上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
唐氏綜合征（Down syndrome，DS），也叫做21 三體綜合征，在每 700 例活產嬰兒中約有 1 例，其發生率隨母親年齡增長而增加，是最常見的遺傳性染色體非整倍體形式，患者多出來了一整條或部分 21 號染色體。
唐氏綜合征患兒常伴有神經、肌肉骨骼和顱面發育異常，唐氏綜合征患兒中約有 50% 會出現先天性心臟缺陷（CHD），房室管（AVC）缺損是唐氏綜合征患兒中最常見的先天性心臟缺陷類型，其在唐氏綜合征患兒中出現的概率，是普通人群的約 1000 倍。然而，具體是哪個基因或哪些基因的拷貝數增加導致了唐氏綜合征患兒的這一出生缺陷，目前還不清楚，這也限制了開發針對性治療方法的能力。
2025 年 10 月 22 日，Gladstone 研究所博士后Li Feiya作為共同第一作者，在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Myocardial reprogramming by HMGN1 underlies heart defects in trisomy 21 的研究論文。
該研究發現，位于 21 號染色體上的HMGN1基因的拷貝數增加，介導了心肌細胞重編程，進而導致了唐氏綜合征（21 三體綜合征）患者的先天性心臟缺陷。
在這項最新研究中，研究團隊通過使用人類多能干細胞（hPSC）和唐氏綜合征小鼠模型,確定了位于 21 號染色體上的核小體結合表觀遺傳調控因子——HMGN1，是導致這些缺陷的關鍵因素。
單細胞轉錄組學表明，唐氏綜合征使人類心外膜心肌細胞向心室心肌細胞狀態轉變。對在心臟發育過程中表達的 21 號染色體基因進行的 CRISPR 激活結合單細胞 RNA 測序（CROP-seq）顯示，HMGN1 的表達上調會模擬這種轉變，而在 21 三體細胞中刪除一個
HMGN1等位基因，則可恢復該基因的正常表達。
在唐氏綜合征的小鼠模型中，通過降低
Hmgn1劑量，可恢復 AVC 心肌細胞的類似轉錄變化，從而修復心臟瓣膜間隔缺陷。
這些發現表明，HMGN1 是唐氏綜合征患者中房室管發育和心臟隔膜形成過程中的劑量敏感調控因子。
該研究提供了一個范例——利用同基因系統剖析非整倍體相關發病機制，以在復雜的遺傳綜合征中定位致病基因。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09593-9
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