登上Cell子刊封面：王敏君團隊等建立臨床級的規模細胞生產方案，為肝病細胞治療帶來新突破

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細胞療法為肝病的治療提供了一種很有前景的方法，并且已在臨床中得到驗證。然而，獲取足夠數量的安全且功能正常的肝細胞，是通過細胞移植治療肝衰竭或遺傳性肝功能障礙的主要難題。

如今，人類功能性肝細胞可通過多種途徑獲得：1）從新鮮供體肝臟組織中分離；2）由人類胚胎干細胞（hESC）或人類誘導多能干細胞（hiPSC）分化而來；3）由成纖維細胞或其他體細胞重編程而來。對于臨床應用而言，這些細胞來源仍存在著或多或少的挑戰。制造出足夠數量的高質量肝細胞，對于肝病治療和藥物篩選來說，具有重大意義。

近日，海軍軍醫大學基礎醫學院王敏君、高俊靈、陳費及上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院宋少華等，在 Cell Press 旗下期刊Trends in Biotechnology上發表了題為：Large-scale manufacturing of human gallbladder epithelial cell products and derived hepatocytes via a chemically defined approach 的研究論文，該論文還被選為當期封面論文。

研究團隊通過規模化篩選技術，建立了成分明確（component-defined）、無基質膠（Matrigel-free）的膽管上皮細胞培養體系，可在 GMP 條件大規模生產人類膽管上皮細胞（hGBEC），還可從hGBEC 生成功能性肝細胞，且生成的肝細胞表現出典型的肝功能，移植到體內后 能夠成功救治肝功能衰竭的小鼠。這項研究為肝臟相關疾病的細胞治療提供了安全規范、充足有效的細胞供體。

膽囊是膽道系統的一個組成部分，可作為細胞儲存和擴張儲庫。王敏君團隊等探討了將膽囊上皮細胞誘導分化為肝細胞用于促進肝損傷修復。封面圖片將膽囊描繪成一條滋養周邊平原的奔騰河流，而平原代表著肝臟。這幅藝術作品象征著損傷的肝臟（平原）在河流（膽囊）的滋養下得到復蘇（修復肝損傷）。

該團隊一直在致力于肝臟干細胞的鑒定以及用于醫療應用的肝細胞的生成。在這項最新研究中，研究團隊通過篩選小分子化合物并優化培養條件，開發出了一種高效、快速、化學成分明確、無動物源成分，且符合 GMP 的方案，用于大規模生產人類膽囊上皮細胞（hGBEC），該方案使用來自單個捐贈者的細胞，能夠生產至少 1011 個細胞，這些細胞經過嚴格的質量保證，并通過了所有質量控制測試，這一數量可滿足數十個肝衰竭成年患者的治療所需。

研究團隊對 hGBEC 細胞產品進行了生長能力、表型、凍融存活率、遺傳穩定性、生物污染、致瘤性和急性毒性等方面的表征，以確保質量控制和生物安全性。

研究團隊還進一步提供了一種從 hGBEC 生成功能性肝細胞的方案，生成的肝細胞表現出典型的肝功能，包括白蛋白分泌、尿素生成和藥物代謝。此外，這些細胞還可用于藥物毒性測試。

研究還進行了進一步的功能實驗，包括銅離子轉運和酒精代謝。更重要的，在體內移植這些從 hGBEC 生成功能性肝細胞，能夠成功救治肝功能衰竭的小鼠。

這種大規模、便捷的 hGBEC 生產策略可作為臨床應用的生物庫，并為研究肝臟疾病提供有價值的模型。

論文鏈接：

https://www.cell.com/trends/biotechnology/fulltext/S0167-7799(25)00136-2