Nature系列綜述：西湖大學(xué)董晨院士系統(tǒng)總結(jié)CD8?T耗竭的調(diào)控因子

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

T 細(xì)胞耗竭（T cell exhaustion）是一種適應(yīng)性且獨(dú)特的細(xì)胞命運(yùn)，主要在慢性感染和癌癥中因持續(xù)的抗原刺激而出現(xiàn)。其特征在于效應(yīng)功能的逐漸喪失以及多種抑制性受體的持續(xù)表達(dá)。

T 細(xì)胞耗竭的進(jìn)展是由通過(guò) T 細(xì)胞受體（TCR）的持續(xù)抗原刺激驅(qū)動(dòng)的，并受到共刺激和抑制分子的信號(hào)以及細(xì)胞因子、代謝物和神經(jīng)因子等微環(huán)境因素的調(diào)控。這些外在細(xì)胞因素通過(guò)關(guān)鍵的內(nèi)在細(xì)胞調(diào)控因子重塑 T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組和代謝，使其進(jìn)入耗竭狀態(tài)。

2025 年 10 月 1 日，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨院士團(tuán)隊(duì)（孫勤利為第一作者）在 Nature 旗下綜述期刊Nature Reviews Immunology上發(fā)表了題為：Regulators of CD8? T cell exhaustion 的綜述論文。

該綜述系統(tǒng)總結(jié)了調(diào)控 CD8? T 細(xì)胞耗竭的細(xì)胞外與細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵因子，為深入理解疾病環(huán)境中 CD8? T 細(xì)胞耗竭的發(fā)生機(jī)制及開(kāi)發(fā)相應(yīng)免疫治療策略提供了重要參考。

T 細(xì)胞耗竭（T cell exhaustion）是一種獨(dú)特的 T 細(xì)胞功能障礙狀態(tài)，通常在慢性抗原刺激期間出現(xiàn)，例如在持續(xù)感染、癌癥或自身免疫疾病中。

與效應(yīng) T 細(xì)胞相比，耗竭 T 細(xì)胞（Tex）表現(xiàn)出效應(yīng)功能受損、增殖減少以及抑制性受體（例如 PD1、LAG3 和 TIM3）持續(xù)表達(dá)。盡管這種反應(yīng)在長(zhǎng)期抗原暴露期間限制了免疫病理學(xué)，但它也削弱了針對(duì)持續(xù)性病原體和腫瘤的免疫反應(yīng)的有效性。了解 T 細(xì)胞耗竭背后的調(diào)控機(jī)制對(duì)于改進(jìn)包括免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法和過(guò)繼 T 細(xì)胞療法在內(nèi)的治療干預(yù)措施，至關(guān)重要。

T 細(xì)胞耗竭的發(fā)展是由轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用所協(xié)調(diào)的。諸如 NFAT、TOX 和 NR4A1 這樣的轉(zhuǎn)錄因子在確立和維持 Tex 細(xì)胞表型方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而包括細(xì)胞因子和代謝物在內(nèi)的環(huán)境信號(hào)則會(huì)調(diào)控它們的功能和命運(yùn)。近期的研究定義了一種被稱為耗竭 T 細(xì)胞前體細(xì)胞（Tpex）的獨(dú)特細(xì)胞群，這類細(xì)胞保留了增殖能力，并對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法有響應(yīng)，為潛在的治療策略提供了見(jiàn)解。

在這篇綜述中，作者探討了調(diào)控 CD8? T 細(xì)胞耗竭的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵分子通路、環(huán)境影響以及治療意義。通過(guò)揭示驅(qū)動(dòng)或限制 T 細(xì)胞耗竭的機(jī)制，旨在為在慢性疾病和癌癥中重振 T 細(xì)胞反應(yīng)和提高免疫治療效果的策略提供見(jiàn)解。

抗原特異性 CD8? T 細(xì)胞的分化軌跡

CD8? T 細(xì)胞耗竭的微環(huán)境調(diào)控

Tex 細(xì)胞發(fā)育和分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

CD8? T 細(xì)胞耗竭的表觀遺傳調(diào)控

在這篇綜述中，作者總結(jié)了目前對(duì) T 細(xì)胞耗竭相關(guān)調(diào)控因子的理解，重點(diǎn)介紹了它們?cè)谝龑?dǎo)不同耗竭 T 細(xì)胞（Tex）亞群的命運(yùn)和功能方面的作用，為開(kāi)發(fā)和改進(jìn)靶向這些調(diào)控因子以治療癌癥和慢性感染的免疫療法提供了重要參考和指導(dǎo)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41577-025-01221-x