以NUTM1融合為特征的「NUT肉瘤」有哪些特征和治療策略？

軟組織肉瘤（STSs）是一類罕見癌癥，其中睪丸核蛋白（NUT）肉瘤是由NUTM1基因融合驅動的超罕見亞型。本文報道兩例罕見的NUT肉瘤病例，并通過系統性文獻回顧納入額外 61 例。分析顯示NUT肉瘤女性發病率略高（男女比 1:1.03），發病年齡較輕（中位年齡 40 歲）。最常見的NUT伴侶基因包括MAD家族（52% 患者，33/63 例，含MGA[12 例]、MXD4[12 例]、MXD1[2 例]及MXI1[7 例]）、CIC（30%，19 例）和溴結構域（BRD）蛋白（8%，5 例，含BRD4[4例]及BRD3[1 例]）。盡管 60% 患者（38/63 例）初診時為早期，但其中半數（19/38 例）根治術后仍復發。21 例可評估生存期患者的中位生存期為 14 個月。接受系統治療的 21 例患者中，僅 3 例化療患者實現疾病控制（定義為治療應答或疾病穩定）。本文強調通過免疫組化和/或二代測序實現早期診斷的重要性，呼吁建立NUT肉瘤登記系統，并亟需開展臨床試驗推動藥物研發。通過深入分析不同NUT融合基因的致病機制，本文綜述了包括BET抑制劑、曲貝替定、EP300組蛋白乙酰轉移酶抑制劑以及組蛋白去乙?；敢种苿?/strong>（如伏立諾他）在內的創新療法。在缺乏臨床試驗數據背景下，本研究表明以曲貝替定或異環磷酰胺為基礎（尤其聯合多柔比星）的方案可作為NUT肉瘤一線治療的合理選擇。

背 景

軟組織肉瘤（STSs）是一類罕見的間葉源性惡性腫瘤，在美國成人患者中占實體腫瘤比例不足 1%，在兒童患者中占比約 15%。目前已知超過 70 種STS亞型，其中部分由基因融合驅動。此類融合事件涉及位于 15 號染色體的核蛋白睪丸（NUT）家族成員1（NUTM1）基因編碼的NUT蛋白。生理狀態下，NUT蛋白在減數分裂后的精子細胞中表達，通過調控乙?；Ｊ絽⑴c染色質凝聚。然而當NUTM1與轉錄調控相關基因發生融合時，該蛋白即轉化為致癌驅動因子，促進多種新發腫瘤的形成。NUT肉瘤可被視為一類由NUTM1融合驅動的新型肉瘤亞型，需與NUT癌（NUT carcinoma）、皮膚汗孔瘤/汗孔癌及NUT基因重排的血液系統惡性腫瘤等其他NUT相關腫瘤鑒別。NUT癌是一種罕見且侵襲性強的高度惡性病變，中位總生存期僅 6.7 個月。首屆NUT癌國際研討會推薦化療（尤其是異環磷酰胺為基礎的方案）作為晚期患者的一線治療。臨床試驗數據顯示，無論單藥或聯合用藥，溴結構域和超末端結構域（BET）抑制劑對NUT癌具有潛在治療價值。與之形成對比的是，目前學界對NUT肉瘤的認知仍處于初級階段，其致癌機制、治療策略及預后評估等領域存在顯著知識缺口。本文通過報道兩例新型NUT肉瘤病例、系統回顧所有已發表案例，旨在推動關于NUT肉瘤預后、現有治療選擇及發病機制的學術探討。該綜合研究將為這一罕見腫瘤的藥物研發注入動力。在制定臨床決策及靶向治療策略時，需充分考慮迄今發現的各類NUT融合伴侶基因的生物學效應。

病例1

患者女，55 歲，既往有左髖部皮膚黑色素瘤切除術史、橋本甲狀腺炎及癥狀輕微的CREST綜合征（鈣質沉著、雷諾現象、食管動力障礙、指端硬化及毛細血管擴張）。此次因背部疼痛就診于急診科。腹部及盆腔CT顯示左腎中部存在一 4.2×2.9 cm的低強化腫塊，浸潤腎中盞及腎實質，提示尿路上皮癌可能。PET-CT排除轉移灶后，行CT引導下穿刺活檢。病理報告提示為高級別未分化惡性腫瘤，伴肉瘤樣及橫紋肌樣特征。遂行根治性左腎切除術。術后病理診斷為浸潤腎實質及鄰近軟組織的惡性上皮樣腫瘤，腫瘤大小為 4.2×3.5×2.3 cm，10% 區域可見壞死，核分裂象計數為 12 個/10 高倍視野（HPF，約 2.2 mm2）。存在淋巴管及神經周圍浸潤，但手術切緣陰性。一枚局部淋巴結及三枚腹膜后淋巴結未見惡性證據。形態學顯示腫瘤由低分化上皮樣細胞構成，細胞核偏心分布伴顯著核仁，呈巢狀、條索狀及單個細胞排列。鑒別診斷包括高級別肉瘤與伴肉瘤樣分化的腎細胞癌（圖1A）。免疫組化（IHC）顯示PAX8（局灶弱陽性）、組織蛋白酶K（局灶弱陽性）、廣譜細胞角蛋白、波形蛋白、結蛋白、雌激素受體、Melan A及INI1/SMARCB1陽性，Ki-67增殖指數約 60%。PAX2、GATA3、CAIX、PR、EMA、CK7、CK20、CK5/6、P63、TTF1、CD10、RCC、ALK1、S100蛋白、SOX10、HMB45、乳腺珠蛋白、WT1、ERG、SMA及鈣調蛋白結合蛋白均為陰性。肉瘤基因融合檢測提示存在MXI1::NUTM1融合，最終診斷為左腎來源的MXI1::NUTM1基因重排肉瘤。術后 6 個月PET-CT顯示FDG高攝取病灶，提示疾病處于緩解期?；颊吣壳疤幱陔S訪監測中。

▲圖1 兩例NUT肉瘤的病理圖像

病例2

患者男，67 歲，主訴左腹股溝可觸及疼痛性腫塊。CT掃描顯示左盆腔存在一 6.2 cm腫塊，位于腹壁與陰莖假體儲液器之間，影像學特征無特異性，PET-CT排除轉移。腫塊活檢提示低分化惡性上皮樣腫瘤。免疫組化（IHC）顯示波形蛋白陽性，廣譜細胞角蛋白、EMA、突觸素、NKX3.1、CD45、MUM1、CD163、肌形成蛋白、MyoD1及SOX10陰性，κ和λ輕鏈染色無特異性，GMS及抗酸染色陰性。隨后行根治性睪丸切除術，完整切除盆腔腫塊、陰莖假體儲液器、左睪丸及精索。病理診斷為累及纖維組織的低分化肉瘤，伴上皮樣及漿細胞樣特征（圖1B）。腫瘤大小 7.1 cm，5% 區域壞死，核分裂象計數 6 個/10 高倍視野（約 2.2 mm2），存在淋巴管浸潤但手術切緣陰性。睪丸可見萎縮及纖維化，無腫瘤侵犯。組織學顯示黏液樣背景中彌漫分布的圓形、上皮樣、漿細胞樣及橫紋肌樣細胞，伴局灶軟骨分化。IHC顯示波形蛋白、CD56及BCL2陽性，S100蛋白、CD99及GFAP局灶陽性，細胞角蛋白、EMA、結蛋白、SMA、肌形成蛋白、CD34、CD117、β-連環蛋白、突觸素、NSE、WT1、NKX3.1等陰性，Ki-67指數高達 50%。分子檢測發現CIC::NUTM1融合基因，確診為盆腔來源的CIC::NUTM1重排高級別肉瘤。患者初始接受 1 個周期長春新堿+多柔比星+環磷酰胺化療，后經多學科討論建議暫?；煟行g后放療并于切除后 5 個月完成。術后 8 個月復查CT發現左腹壁肌層新發11 cm腫塊，延伸至右側術后改變區域，超聲引導活檢證實為轉移性低分化肉瘤，形態與原發灶一致。經德克薩斯大學MD安德森癌癥中心腫瘤委員會討論，因腫瘤快速局部進展無法立即手術，決定采用系統治療。雖初始推薦曲貝替定，患者在當地醫院接受 2 個周期多柔比星單藥（75 mg/m2）聯合右雷佐生治療。后調整方案為：第 1 天多柔比星 60 mg/m2靜脈推注+右雷佐生，聯合第 1 天曲貝替定 1.1 mg/m2（21 天為 1 個周期），共完成 2 個周期治療。治療開始 3 個月后復查顯示疾病穩定，腫瘤內出現壞死區域，提示治療反應良好（圖2）。

▲圖2 病例2NUT肉瘤患者的CT圖像

文獻回顧

研究人員于 2024 年 11 月 15 日通過PubMed數據庫以"NUT sarcoma"為關鍵詞進行文獻檢索，篩選出相關文獻并追溯其參考文獻以擴大研究范圍。共納入已發表的 61 例NUT重排肉瘤病例，結合本文報道的 2 例，總計 63 例。

患者中位年齡 40 歲，男女比例 1:1.03。常見原發部位為結腸（9 例）、肺（6 例）及腎臟（4 例）。NUT融合伴侶基因以MAD家族（52%，33 例，含MGA[12 例]、MXD4[12 例]、MXD1[2 例]及MXI1[7 例]）、CIC（30%，19 例）和溴結構域蛋白（8%，5 例，含BRD4[4 例]及BRD3[1 例]）為主。其他罕見融合包括BCORL（1 例）、ZNF532（1例）及NSD3（1 例），另有 3 例未明確融合伴侶。MAD融合患者中位年齡 47 歲，CIC融合患者更年輕（中位 18 歲）；CIC融合組男女比例 1:0.36（男性占優），而MAD融合組為 1:1.75（女性占優）。MAD融合患者死亡率 18%（6/33），CIC融合組死亡率達 57%（11/19）。

病理學特征呈現高度異質性，可見上皮樣、橫紋肌樣、梭形、圓形及纖維肉瘤樣細胞混合存在。30 例腫瘤顯示圓形細胞形態：CIC重排 14 例、MAD重排 10 例、BRD重排 4 例、其他重排 2 例。14 例兒童病例（<18 歲）中，8 例為CIC重排、4 例MAD重排、1 例BRD重排。原發部位涵蓋胃腸系統（14 例）、肺/胸膜（8 例）、腎臟（4 例）、腦/硬腦膜（4 例）及脊柱/顱骨（10 例）等，值得注意的是所有脊柱/顱骨來源腫瘤均為CIC重排。

63 例患者中 38 例（60%）初診時為局限性病變并接受手術治療，其中 19 例（50%）復發。10 例接受放療：8 例以根治性目的聯合手術/系統治療，2 例為姑息性放療。21 例（33%）接受系統化療（如VAC-IE方案[長春新堿+多柔比星+環磷酰胺與異環磷酰胺+依托泊苷序貫]或表柔比星+異環磷酰胺方案），另有靶向治療（安羅替尼 1 例）及免疫治療（帕博利珠單抗 2 例，其中 1 例聯合自體活化NK細胞、IL-15及環磷酰胺）。21 例接受系統治療患者中，12 例為新輔助/輔助治療，9 例為晚期治療。晚期治療組中 3 例（33%）實現疾病控制（定義為疾病穩定或治療應答）：1 例接受曲貝替定聯合多柔比星治療達到疾病穩定（RECIST 1.1標準），1 例ICE方案治療初期有效但 7 個周期后進展，1 例化療后原發灶縮小、肺轉移灶消失。2 例化療后進展，4 例療效未報告。

全隊列中 21 例死亡，中位生存期 14 個月；29 例存活（17 例無病生存，12 例帶瘤生存），13 例無生存數據。該研究揭示了NUT肉瘤的分子異質性、侵襲性生物學行為及不良預后，強調建立標準化診療路徑及開展靶向治療臨床試驗的迫切性。

NUT肉瘤是一種極為罕見的腫瘤，文獻中僅記載 63 例報道病例。該惡性腫瘤女性發病率略高，且發病年齡相對較輕。值得注意的是，60% 的NUT重排肉瘤在早期即被診斷，但其中半數病例在根治性手術后仍出現復發?？稍u估患者的中位總生存期為 13.4 個月?，F有證據顯示系統治療對該腫瘤療效有限，但以曲貝替定、異環磷酰胺和多柔比星為基礎的方案可能具有一定治療價值。因此，開發針對NUT肉瘤的有效系統治療手段迫在眉睫。

與NUT癌（中位總生存期 6.7 個月，男性多發且多晚期診斷）相比，盡管兩者存在臨床差異，但受限于樣本量尚無法進行直接對比。值得注意的是，NUT癌的系統治療指南已基于臨床經驗逐步形成，而NUT肉瘤存在顯著診斷不足。研究人員建議對無法明確分型的肉瘤患者常規進行NUT免疫組化（IHC）篩查，陽性者需通過DNA/RNA二代測序（NGS）驗證融合伴侶基因。資源充足的中心實驗室可直接采用NGS檢測。分子特征上，NUT肉瘤主要與MAD家族（MGA、MXD4、MXD1）及CIC基因融合，而NUT癌常見的BRD4/BRD3融合在肉瘤中罕見。

盡管病例數不足難以得出統計學差異，但MAD與CIC融合亞組呈現顯著臨床特征差異：MAD融合患者中位年齡更大（47 歲 vs 18 歲）、女性占比更高（男女比 1:1.75 vs 1:0.36），且死亡率顯著低于CIC融合組（18% vs 57%），提示CIC重排腫瘤更具侵襲性生物學行為。

組織學診斷仍是鑒別NUT肉瘤與其他NUT重排腫瘤（如NUT癌）的金標準。典型形態學特征包括梭形/上皮樣細胞伴橫紋肌樣或肉瘤樣分化，CIC::NUTM1重排肉瘤多表現為圓形細胞形態。盡管多數被歸類為高級別肉瘤，但即使組織學分級較低者仍呈現侵襲性病程，常發生轉移。因此建議將所有NUT肉瘤視為高級別惡性腫瘤進行管理。

目前關于NUT肉瘤系統治療的臨床經驗有限：文獻記載的 13 例接受系統治療患者中，1 例曲貝替定聯合多柔比星實現疾病穩定，1 例ICE方案初始有效但 7 個周期后進展，另有 1 例化療有效但方案未明確。基于NUT癌治療經驗（國際共識推薦異環磷酰胺方案作為一線治療），在缺乏臨床試驗數據情況下，建議NUT肉瘤采用以曲貝替定或異環磷酰胺為基礎（尤其聯合多柔比星）的方案。鑒于肉瘤與癌的生物學差異，需針對不同分子機制制定個體化治療策略（圖3）。未來需開展專門針對NUT肉瘤的臨床試驗，同時在涉及NUT癌的研究中謹慎解讀結果，避免因組織學類型差異導致結論偏差。

▲圖3 睪丸核蛋白 (NUT) 融合在NUT重排肉瘤中的作用機制和潛在靶向療法

與涉及其他NUT融合伴侶的腫瘤相比，BRD4和BRD3::NUTM1腫瘤的致病機制研究更為深入。生理狀態下，溴結構域（BRD）蛋白通過其N端兩個溴結構域識別乙酰化組蛋白，并利用C端超末端結構域募集轉錄因子（如陽性轉錄延伸因子PTEFβ），后者通過磷酸化RNA聚合酶促進基因轉錄。而NUT蛋白在生殖細胞中通過雙重機制調控染色質構象：一方面通過招募EP300組蛋白乙酰轉移酶實現特定基因的乙酰化，另一方面通過組蛋白去乙?；福℉DAC）活性介導全局性基因去乙酰化。BRD::NUTM1融合蛋白通過以下機制驅動腫瘤發生：在"超級結構域"（如MYC啟動子區）誘導局部組蛋白高乙酰化并激活轉錄，促進細胞增殖；同時導致廣泛基因去乙?；?，抑制細胞分化。BET抑制劑通過競爭性干擾BRD結構域與乙酰化賴氨酸的結合（模擬乙?；嚢彼岬男》肿樱┗蛑苯右种艬RD功能（如BRD抑制劑、雙靶點抑制劑及BRD4選擇性抑制劑），阻斷異常轉錄。在研藥物中，BET抑制劑molibresib在I期臨床試驗中對NUT癌顯示出 21% 的緩解率。

MAD家族蛋白與NUT融合的致病機制與BRD蛋白顯著不同。生理條件下，MAD蛋白通過與MYC競爭性結合MAX形成異源二聚體：MYC-MAX復合物結合E-box啟動子區激活SOX2、TP63、MYB等靶基因轉錄；而MAD-MAX復合物則抑制這些基因表達。當MAD::NUTM1融合形成后，NUT部分通過招募EP300在MYC靶基因啟動子區誘導局部乙酰化，重新激活其轉錄。盡管此類腫瘤不直接過表達MYC，但其靶基因仍異常激活。值得注意的是，BRD蛋白可能作為"閱讀器"識別這些異常乙?；Ｊ讲⒋龠M轉錄，即使其未參與融合。因此，盡管部分研究認為BET抑制劑對非BRD融合NUT腫瘤無效，研究人員推測這些腫瘤存在整體轉錄調控紊亂，BRD蛋白可能在其中起關鍵作用。目前針對MAD的抑制劑尚未開發。

CIC::NUTM1融合的致病機制尚不明確，但其基因表達譜與CIC::DUX4肉瘤相似。本研究發現，CIC重排NUT肉瘤更常見圓形細胞形態、好發于兒童及脊柱/顱骨，這些特征與CIC::DUX4肉瘤一致。生理狀態下，CIC作為轉錄抑制因子調控ETV1/4/5基因表達，而融合蛋白中的NUT部分可能通過EP300介導ETV基因高乙?；?，激活其轉錄并驅動下游靶基因表達。

針對病例2的CIC::NUTM1融合肉瘤，研究人員推測曲貝替定可能通過以下機制發揮作用：抑制RNA聚合酶II阻斷轉錄、干擾DNA解鏈、并置換融合蛋白與靶基因啟動子的結合——該機制已在黏液樣脂肪肉瘤FUS::DDIT3融合的臨床前研究中得到驗證。多項臨床研究證實曲貝替定在易位相關肉瘤中具有療效，盡管III期臨床試驗顯示其一線治療未顯著優于多柔比星方案。

針對NUT肉瘤的替代治療策略可通過靶向NUT融合蛋白的NUT部分實現，該策略可能不依賴于特定融合伴侶而具有廣譜治療潛力。潛在方案包括：①使用A-485等小分子抑制EP300組蛋白乙酰轉移酶活性，以拮抗NUT融合蛋白誘導的局部高乙酰化；②利用組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑（如伏立諾他）調控NUT蛋白的去乙酰化功能，促進腫瘤細胞分化。值得注意的是，伏立諾他在兩例NUT癌中已觀察到部分緩解，但其在NUT肉瘤中的療效仍需驗證。

鑒于NUT癌登記系統的成功經驗對推動該領域研究產生的深遠影響，建議建立專門的NUT肉瘤登記系統。該系統將促進臨床數據收集、推動研究協作并深化對該病的認知，最終實現更精準的診斷、更優化的治療方案及更佳的臨床結局。

結 論

本文通過系統綜述文獻中 61 例及本文新增的 2 例病例，全面解析了NUT肉瘤的臨床特征與治療現狀，凸顯了該疾病的罕見性。本文強調通過免疫組化（IHC）和二代測序（NGS）實現早期診斷的重要性，呼吁建立NUT肉瘤登記系統，并亟需開展臨床試驗推動藥物研發?；谥虏C制的靶向治療策略（如BET抑制劑、組蛋白乙酰轉移酶抑制劑及組蛋白去乙?；敢种苿┲档蒙钊胩剿鳌Ｔ谌狈εR床數據支持下，現有證據提示以曲貝替定或異環磷酰胺為基礎（尤其聯合多柔比星）的方案可作為NUT肉瘤一線治療的合理選擇。

參考文獻：

Torrado C, Nassif Haddad E, Somaiah N, Msaouel P, Lazar AJ, Piha-Paul SA. Advancing Understanding and Therapeutic Strategies for NUT Sarcomas: Comprehensive Review of the Literature and Two Cases. J Immunother Precis Oncol. 2025 Mar 5;8(2):113-120. doi: 10.36401/JIPO-24-28. PMID: 40070529; PMCID: PMC11896019.