CD19和CD22 CAR-T聯合治療異基因移植后復發B急淋的5年隨訪結果

近日，北京高博博仁醫院童春容、劉雙又主任團隊的一項研究“CD19和CD22 CAR-T聯合治療異基因造血干細胞移植后復發的急性B淋巴細胞白血病的5年隨訪結果”發表于血液學頂級國際期刊Haematologica（影響因子8.2），見圖1。

（圖1：研究發表于Haematologica）

該研究表明，對于預后極差的異基因造血干細胞移植（allo-HCT）后復發的急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）患者，CD19和CD22 CAR-T細胞聯合治療極大地改善了該組患者的長期生存率，5年總生存（OS）率達到75%，無事件生存（EFS）率達到50%。

研究背景

在嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法時代之前，allo-HCT后復發的急性淋巴細胞白血病（ALL）患者預后極差。兒童ALL患者的3年OS率為15%，成人ALL患者的5年OS率為8±1%。

童春容、劉雙又主任團隊曾報道過一項關于CD19和CD22 CAR-T細胞聯合治療allo-HCT后復發B-ALL的Ⅰ期臨床試驗，旨在觀察該類患者接受CD19和CD22 CAR-T聯合治療的療效。該項試驗納入了27例兒童和成人患者，首次CD19 CAR-T細胞治療的完全緩解（CR）率為85%（23/27）；隨后，21例患者接受了后續CD22 CAR-T細胞治療，18個月的EFS率和OS率分別為67.5%和88.5%。本次Haematologica雜志在線發表的文章中，更新了這些患者的5年長期隨訪結果。

研究方法

該研究共納入30例allo-HCT后復發的B-ALL患者，除了之前報告的27例患者，還納入了另外3例伴有微小殘留病（MRD）復發的患者（這3例患者不符合入組條件，但在同一時期按照相同方案接受了CD19和CD22 CAR-T細胞治療），中位年齡20.5（1.6-55）歲。30例患者都接受了第一次CD19 CAR-T細胞治療，其中24例接受了第二次CD22 CAR-T細胞治療，兩次細胞輸注的間隔時間為1.5-6.5個月。CAR-T細胞采用編碼包含CD3ζ和4-1BB的二代CAR的慢病毒載體轉染制備。第一次CD19 CAR-T細胞輸注時間為2017年12月至2019年10月，最后一次隨訪的截止日期為2023年12月31日。

研究結果

3例MRD復發患者在第一次CD19 CAR-T細胞治療后達到MRD陰性的完全緩解（CR），并接受了后續CD22 CAR-T細胞治療。24例接受CD19和CD22 CAR-T細胞治療的患者中，中位隨訪64.4個月（50.6~68.6個月），12例患者持續完全緩解，其中11例患者首次CD19 CAR-T細胞治療后持續緩解，1例患者接受第二次CD22 CAR-T細胞治療后持續緩解；其他12例患者復發，其中一半的復發出現在首次細胞輸注后的12個月內，3例（3/12，25%）為晚期復發（首次細胞輸注后2年以上），分別為28.3個月、33.5個月和50.3個月。12例復發患者中，6例死于疾病進展，6例在接受其他療法治療后存活。Kaplan-Meier生存分析顯示，3年EFS率和OS率分別為54%（95% CI, 33-71）和79%（95% CI, 57-91），5年EFS率和OS率分別為50%（95% CI, 29-68）和75%（95% CI, 53-88）。

（圖2：24例移植后復發B-ALL CAR-T治療后的3年和5年OS和EFS）

6例未接受CD22 CAR-T細胞治療的患者中，4例死亡，2例仍然存活。所有30例意向治療患者（包括未接受二次CD22 CAR-T細胞治療的6例患者）的3年EFS率和OS率分別為50%(95% CI, 31-66）和70%(95% CI, 50-83），5年EFS率和OS率分別為46%(95% CI, 28-63）和67%(95% CI, 47-80）。

（圖3：30例移植后復發B-ALL CAR-T治療后的3年和5年OS和EFS）

每次細胞輸注后，1個月評估時血細胞計數未恢復的CR/PR患者的血細胞在中位2個月（1.3-6.7）恢復。11例患者在CAR-T細胞治療2年內出現13次嚴重感染（根據CTCAE分級5.0版，≥3級），其中11次肺部感染（3級10例，4級1例）和2次由水痘-帶狀皰疹病毒引起的皮膚感染（3級）；大多數感染（84.6%，11/13）發生在CAR-T細胞輸注后的1年內。

移植物抗宿主病（GVHD）也是HCT后患者CAR-T細胞治療后的不良反應。6例患者發生了CAR-T相關GVHD（4例在細胞輸注前就伴有慢性GVHD，2例沒有GVHD）。我們的數據表明，半相合移植和既往已存在慢性GVHD的患者可能發生更多和更嚴重的CAR-T相關GVHD，這需要臨床醫生更多的關注。

總結

該項研究表明，對于既往傳統治療預后極差的allo-HCT后復發B-ALL患者，CD19和CD22 CAR-T細胞聯合治療的5年OS率為75%，EFS率為50%，顯著改善了患者的長期生存率，這可能是這類患者的一種有效治療方法。

研究者說

劉雙又主任：CAR-T細胞治療難治復發B-ALL的近期療效非常好，初次使用CD19 CAR-T治療的患者CR率可達80~90%，但在隨后的隨訪中，大部分患者會再次復發。為了減少復發，使患者得到更長時間的完全緩解，我們在移植后復發B-ALL患者中，加用了CD22 CAR-T作為CD19 CAR-T之后的鞏固治療。目前的長期隨訪數據顯示，這種不同靶點CAR-T的聯合治療使50%的患者達到了5年無病長生存，這是非常不錯的結果。即使2次CAR-T后復發的患者，我們采用再次CAR-T或抗體或化療后橋接二次移植的治療方案，又可以使大部分患者得到長期生存，本文中5例二次移植后的患者自復發后又存活了22.9~59.6個月。

■ 本文專家簡介

童春容主任

高博醫學（血液病）研究中心免疫與靶向治療學科帶頭人，高博醫學（血液病）北京研究中心北京高博博仁醫院科研院長，血液一科（血液/腫瘤）主任；同濟醫科大學醫學碩士。

專業擅長：

從事血液內科臨床工作及實驗研究40多年。擅長惡性腫瘤，尤其是急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤的免疫治療；擅長通過血液病整合診斷， 包括細胞形態學、細胞化學、 免疫組織化學、流式細胞分析技術、染色體及熒光原位雜交技術(FISH), 基因診斷技術，病原分析技術，藥物濃度及藥物代謝基因分析技術，來實現對血液病進行整合及個性化治療。

學術任職：

中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床專業委員會常委；

中國抗癌協會生物治療專業委員會委員；

中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會委員；

中國醫師協會檢驗醫師分會血液腫瘤專業委員會副主任委員；

北京血液細胞檢驗專家委員會副主任委員；

北京醫學會檢驗醫學分會遠程診斷診斷能力培訓組副組長；

《中國生物治療雜志》編委。

劉雙又主任

高博醫學（血液病）北京研究中心北京高博博仁醫院

血液一科（血液/腫瘤）十二病區主任；主任醫師；德國海德堡大學醫學博士。曾長期在武漢華中科技大學附屬同濟醫院工作，專業為血液/腫瘤。

專業擅長：

近幾年在北京博仁醫院主要從事各種難治/復發血液腫瘤的診斷和治療，特別是CAR-T細胞免疫治療及相關臨床研究。

學術成果：

多項研究成果發表在國內外醫學期刊上，如Blood Cancer Journal，American Journal of Hematology，European Journal of Cancer；并多次在ASH，EHA，EBMT等國際血液學大會進行口頭發言及壁報展示。