李進(jìn)教授：在創(chuàng)新中前行，開(kāi)展臨床試驗(yàn)，推動(dòng)新藥研發(fā)創(chuàng)制

前言

第27屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2024年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)國(guó)際、國(guó)內(nèi)臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流和科技合作，鼓勵(lì)支持臨床研究和創(chuàng)新，提倡多學(xué)科規(guī)范化綜合治療基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)腫瘤學(xué)，積極推動(dòng)學(xué)科大發(fā)展。值此之際，特邀中國(guó)藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授分享抗腫瘤新藥研發(fā)進(jìn)展。

Q

近年來(lái)，我國(guó)抗腫瘤新藥研發(fā)進(jìn)展迅速，勢(shì)頭強(qiáng)勁。作為領(lǐng)域內(nèi)專家，能否請(qǐng)您談?wù)劊壳澳[瘤新藥研發(fā)的機(jī)遇和挑戰(zhàn)如何？如何走出“中國(guó)特色”發(fā)展之路？

李進(jìn)教授：

我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)主要面臨三方面困境，首先是資金投入不足，其次是技術(shù)限制，以及臨床研究能力仍有待改進(jìn)。與幾年前不太一樣的是，前幾年資金較充足，但我們的技術(shù)力量不足，創(chuàng)新能力不足，臨床研究能力不足，而現(xiàn)在經(jīng)過(guò)幾年發(fā)展后，我們的技術(shù)創(chuàng)新有了很大的進(jìn)步，臨床研究能力也有了很大的提高。在今年ASCO大會(huì)上，我國(guó)口頭報(bào)告約五十項(xiàng)，創(chuàng)歷史新高。并且，近幾年我國(guó)原研新藥和原創(chuàng)臨床研究在NEJM、JAMA、The Lancet等國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表數(shù)也顯著上升，說(shuō)明中國(guó)的臨床研究水平已得到了很大的提高。但是現(xiàn)在主要的問(wèn)題是資金不足，這也是目前全球面臨的困境，需要共同努力，跨出困境。

在創(chuàng)新能力方面，近幾年我國(guó)抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）進(jìn)展迅速，包括在BCMA、Claudin 18.2、B7-H3等靶點(diǎn)的布局上，中國(guó)都已走在世界最前列。在雙功能單抗研發(fā)方面，中國(guó)也走在前面，我國(guó)自主研發(fā)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗、PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西單抗，在某種程度上改變了我國(guó)免疫治療的現(xiàn)狀。未來(lái)，競(jìng)爭(zhēng)可能會(huì)更加激烈，但我覺(jué)得良性競(jìng)爭(zhēng)是好的，沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)就沒(méi)有進(jìn)步。

此外，在臨床研究方面，目前，隨著相關(guān)政策的出臺(tái)，特別是國(guó)考的指揮棒作用，越來(lái)越多的醫(yī)院加大投入，開(kāi)設(shè)臨床研究病房，是一個(gè)良好的開(kāi)端。我相信，通過(guò)這樣的推動(dòng)，能夠進(jìn)一步促進(jìn)臨床研究的發(fā)展，推動(dòng)我國(guó)新藥創(chuàng)制，改善臨床研究資源不足的情況。

Q

在新藥、新方案、新策略的探索過(guò)程中，臨床試驗(yàn)的開(kāi)展是重中之重。能否請(qǐng)您分享，研究者發(fā)起的臨床研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)有哪些？

李進(jìn)教授：

臨床研究除觀察性、回顧性之外，還有注冊(cè)臨床研究和研究者自主發(fā)起的臨床研究。其中，注冊(cè)臨床研究主要由生物制藥企業(yè)申辦，為藥品上市做準(zhǔn)備。此類研究是藥物從臨床前進(jìn)入臨床，至投入市場(chǎng)，為患者提供服務(wù)的必要階段，極具重要性，若無(wú)注冊(cè)臨床研究，藥物則不能進(jìn)入市場(chǎng)，患者也無(wú)法應(yīng)用。但同時(shí)注冊(cè)臨床研究也存在一定的局限性，其入組患者有限，通常少則一兩百人，多則四五百人。但腫瘤患者群體龐大，如去年我國(guó)有480萬(wàn)，而參加臨床試驗(yàn)的只是其中極少部分人，而且這些極少部分人還要非常嚴(yán)格地篩選，如年齡限制、肝功能、腎功能等。可是，當(dāng)藥物進(jìn)入到市場(chǎng)，進(jìn)入臨床后，無(wú)法完全按照臨床試驗(yàn)的入排標(biāo)準(zhǔn)和要求選擇患者，此時(shí)則需要觀察當(dāng)時(shí)未參加臨床試驗(yàn)的、不能參加臨床試驗(yàn)的患者，如果用了這個(gè)藥物，其有效性如何、安全性如何，即上市后IV期臨床試驗(yàn)，要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步觀察和驗(yàn)證療效和安全性。可以說(shuō)，上市后的臨床試驗(yàn)也是對(duì)注冊(cè)臨床研究的補(bǔ)充。

另外，在對(duì)新的適應(yīng)證、聯(lián)合治療方案、新治療策略的探索方面，如一款藥物的單藥治療已或上市批準(zhǔn)，而其能否聯(lián)合其他藥物、能否在其他瘤種應(yīng)用、能否跨線治療、能否從三線進(jìn)入二線甚至一線治療等，則主要是由自主發(fā)起的臨床試驗(yàn)來(lái)探索，推動(dòng)更多適應(yīng)證、不同的獲益人群、不同的治療策略的探索，有了這些數(shù)據(jù)的支持，再啟動(dòng)大型的臨床試驗(yàn)。例如曲妥珠單抗，首先獲批用于HER2陽(yáng)性乳腺癌適應(yīng)癥，上市后發(fā)現(xiàn)其在胃癌中約10%-15%呈HER2陽(yáng)性的患者中也有較優(yōu)的療效，進(jìn)而啟動(dòng)新的注冊(cè)臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步了解HER2陽(yáng)性胃癌治療的效果。這也就是在先從研究者發(fā)起的臨床研究（IIT研究）再向制藥企業(yè)發(fā)起申辦的臨床研究（IST研究），后IST研究完成再回到IIT研究，往返循環(huán)，但這種循環(huán)不是簡(jiǎn)單的循環(huán)，而是螺旋式的上升的過(guò)程。

Q

作為深耕抗腫瘤新藥研發(fā)的專家，能否請(qǐng)您談?wù)劊谛滤巹?chuàng)制過(guò)程中，如何更好地落實(shí)“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，以患者利益為核心”？

李進(jìn)教授：

兩年前，國(guó)家藥監(jiān)局藥物審評(píng)中心（CDE）就提出“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，以患者利益為核心”的研發(fā)理念。我認(rèn)為，臨床價(jià)值是指藥物研究出來(lái)后，能夠取代現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療，比現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療療效更好，相當(dāng)于我國(guó)推動(dòng)的新能源取代舊能源。以患者利益為核心是指所做的所有的研究開(kāi)發(fā)都要讓患者活得更長(zhǎng)，活得更好。在療效一樣的情況下，毒性是否更低，在有毒性的情況下，療效能否再提高。就像十年前，胃癌中位生存期只有十個(gè)月，但隨著抗腫瘤新藥的研發(fā)上市，現(xiàn)在的胃癌生存期已近兩年，特別是在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，他們的癌癥五年生存率已取得了明顯的提高。這個(gè)明顯的提高，主要基于兩方面，一方面是篩查，讓更多的腫瘤患者早期發(fā)現(xiàn)，治愈率更高，也提示我們?cè)谏鐓^(qū)進(jìn)行普查的工作非常重要；第二個(gè)方面就是新藥研發(fā)，讓療效得到明顯提高后，原來(lái)無(wú)法手術(shù)的患者可手術(shù)，腫瘤縮小，創(chuàng)造條件得以根治，從而提高了五年生存率。

在2017年，國(guó)務(wù)院發(fā)布《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》，提出到2030年實(shí)現(xiàn)總體癌癥五年生存率提高15%的戰(zhàn)略目標(biāo)。我認(rèn)為，從目前的趨勢(shì)來(lái)看，中國(guó)的新藥研發(fā)速度越來(lái)越快，各種各樣的新技術(shù)推陳出新，或許到2030年我國(guó)總體癌癥五年生存率能夠提高20%，達(dá)到目標(biāo)。

Q

近年來(lái)，ADC在胃癌領(lǐng)域的探索不斷。能否請(qǐng)您談?wù)劊珹DC在胃癌中的治療現(xiàn)狀與研發(fā)布局如何？未來(lái)有哪些研究方向值得期待與關(guān)注？

李進(jìn)教授：

在胃癌領(lǐng)域，ADC的研發(fā)是走在前面的，如HER2 ADC，既有跨國(guó)公司開(kāi)發(fā)的，也有我國(guó)民族制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)的，目前約有七八款新藥在研。此外，我國(guó)在研的Claudin18.2 ADC也進(jìn)入III期臨床研究階段，考慮到前期II期臨床研究中，已經(jīng)提示了顯著療效，特別是與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療方案在一線治療中能夠達(dá)到70%以上的有效率，無(wú)進(jìn)展生存期超十個(gè)月。Claudin 18.2陽(yáng)性患者約占胃癌的20%，我認(rèn)為在未來(lái)研究完成后，Claudin18.2 ADC推向臨床的可能性是非常大的，希望能夠幫助到這部分患者。另外其他的ADC，包括c-MET ADC、Trop2 ADC也在胃癌領(lǐng)域開(kāi)始探索。期待未來(lái)靶向HER2、Claudin 18.2、c-MET、Trop2、B7H3等靶點(diǎn)的ADC都能夠開(kāi)發(fā)成功，讓更多的胃癌患者獲益。

此外，對(duì)于EGFR、ROS1、MET、KRAS、BRAF、PI3K等靶點(diǎn)，未來(lái)或?qū)⒍寄軌蛴行》肿拥陌邢蛩幬铩⒋蠓肿拥膯慰寺】贵w、雙功能單抗、ADC、細(xì)胞治療等更多新藥，讓胃癌的中位生存期進(jìn)一步得到明顯的延長(zhǎng)，讓更多的患者活的更長(zhǎng)更好。

專家介紹

李進(jìn) 教授

中國(guó)藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院

同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院

中國(guó)藥科大學(xué)附屬上海高博腫瘤醫(yī)院 院長(zhǎng)

同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院 終身教授

亞洲腫瘤聯(lián)盟（FACO） 主席

CSCO基金會(huì) 理事長(zhǎng)

中國(guó)藥促會(huì)腫瘤臨床研究專委會(huì) 主任委員

國(guó)家衛(wèi)健委能建與繼教腫瘤專家委員會(huì) 副主任委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO） 前理事長(zhǎng)

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃癌專家委員會(huì) 主任委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)人工智能委員會(huì) 候任主任委員

Cancer Science 副主編

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內(nèi)容來(lái)源 | 公眾號(hào)：醫(yī)脈通腫瘤科

排版 | 趙微

審核 | 方玥立、賈冬雪