童春容主任：免疫細胞治療在血液腫瘤領域的最新進展

近年來，以嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法為代表的免疫細胞治療在血液領域取得重大進展，特別是為復發/難治的血液腫瘤患者提供了創新的治療選擇，顯著改善了患者的治療效果和生存結局，開啟了血液腫瘤治療的新篇章。本期【大咖薈客室】特邀北京高博博仁醫院科研院長童春容主任接受采訪，分享免疫細胞治療在血液腫瘤領域的最新進展及未來發展趨勢。

Q

您能否概述一下當前免疫細胞治療在血液疾病領域的最新進展？特別是針對白血病、淋巴瘤等常見血液惡性腫瘤，有哪些新興的細胞療法正在展現巨大的治療潛力？這些療法相比傳統治療手段，有哪些獨特的優勢？

童春容主任：CAR-T治療是近十幾年來免疫細胞治療領域取得的最大進展。2010年，國際上報道了首例CAR-T治療B細胞腫瘤的病例；2011年，又報道了CAR-T治療急性淋巴細胞白血病的病例，即Emily的故事，一次治療即可使非常晚期的腫瘤（白血病）達到治愈，引發全球轟動。我們團隊自2014年開始做前期準備工作，2015年正式將CAR-T用于臨床治療，到目前已治療了4000多例次患者，包括急性B淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、漿細胞腫瘤、T細胞腫瘤、髓系白血病等，均取得了較好療效。

這項突破性進展徹底顛覆了血液腫瘤的治療，使既往無法治療，甚至無法進行異基因造血干細胞移植的患者，通過CAR-T治療能夠達到治愈，或者為患者創造了聯合移植、靶向藥、其它免疫治療、化療等達到治愈或延長生命的機會。比如，針對老年急性淋巴細胞白血病，過去僅用化療無法治愈，必須進行移植；但如果患者年齡較大，身體狀況不允許，就無法進行移植；而如今通過CAR-T聯合靶向治療就可以達到治愈的效果。再比如，針對老年B細胞淋巴瘤，我目前幾乎不再使用化療，僅用CAR-T治療或聯合抗體、靶向治療就可以達到治愈。

除CAR-T治療外，免疫細胞治療還包括自然殺傷細胞（NK細胞）、細胞因子誘導的殺傷性T細胞（CIK細胞）、γδT淋巴細胞（γδT細胞）等，這些療法主要是通過清除微小殘留病（MRD）來提高治愈率。目前還有一種最新的細胞療法——多靶點新抗原特異性T細胞（CTL），但因為治療流程比較繁瑣，尚不能廣泛應用。那么何為新抗原？通過全基因測序可以看到，每個腫瘤患者體內有幾十、幾百種基因變異，這些基因變異會產生相應抗原，其中有些抗原可以激發免疫系統，產生針對腫瘤的獨特T細胞，稱為CTL。單一靶點的CTL藥物很難殺傷腫瘤，因此可以根據觀察到的幾十種抗原培養多靶點CTL進行治療。目前我們團隊已經成功實施兩例，患者生存均達到4年以上，生活質量也非常好。與一般化療相比，免疫治療的優點在于主要殺傷腫瘤細胞，而不殺傷正常細胞，因此副作用小、患者生活質量高。

Q

在推動免疫細胞治療血液疾病的過程中，您和您的團隊遇到了哪些關鍵的科學難題或技術瓶頸？為了克服這些挑戰，您認為需要采取哪些策略與方法？

童春容主任：1994年我從美國回來開始進行CIK治療研究，當時存在的瓶頸是這種治療在患者腫瘤細胞多的時候療效不好，它主要用于清除MRD，而這種情況也無法克服。因此，我們試圖用其他細胞治療，包括NK細胞、NKT細胞、γδT細胞等，但發現這些細胞治療也主要用于清除MRD，直到開始做CAR-T治療，才使免疫細胞治療進入一個新的高潮，它可以治療晚期的腫瘤，甚至能夠達到治愈的效果。然而，CAR-T治療是通過識別細胞膜表面的抗原來進行，但沒有一個細胞膜表面的抗原是腫瘤特異的，因此這也是目前CAR-T治療面臨的最大問題。例如，靶向CD19的CAR-T，在攻擊腫瘤細胞時，也會攻擊正常細胞，因為正常細胞上也表達CD19。

那么為什么針對B細胞腫瘤的CAR-T治療效果好、應用多？這是因為在殺傷正常細胞后，我們可以通過輸注丙種球蛋白來防治它的副作用。然而，針對T細胞腫瘤的CAR-T，如果將正常T細胞殺傷，其副作用就比較難治療。因為T細胞是抗腫瘤、抗感染的主要細胞，在被殺傷后主要通過橋接異基因造血干細胞移植來進行治療。為此，我們設想設計一種CAR，它可以識別腫瘤細胞上的兩種或三種抗原，這種多種靶點的識別就具有腫瘤特異性，但咨詢全球范圍內多位專家特別是基礎研究領域的專家，目前還不能攻克這個難題。

在新抗原CTL治療方面存在的挑戰是，其治療程序比較繁瑣，需要做全基因測序，治療費用相對較高，一般患者很難接受；實現這種療法也比較困難，還在摸索中。

道高一尺、魔高一丈，在人類與癌癥的斗爭中，盡管我們可以通過持續探索新療法，不斷延長患者的生命，但要攻克癌癥還有很長的路要走。

Q

展望未來，免疫細胞治療在血液疾病領域有哪些令人興奮的新趨勢或研究方向？您認為這些新興技術將如何進一步推動免疫細胞治療的發展，并為患者帶來哪些前所未有的治療機會？

童春容教授：正如上面提到的，一方面是設計多靶點CAR-T，使其具有腫瘤特異性，這樣它就不會殺傷正常細胞，而這需要我們與基礎研究的科學家們一起來共同努力完成；另一方面針對新抗原CTL治療費用高難題，也需要寄希望于基礎研究，通過基礎科學的發展和各個層面的努力，讓基因測序越來越便宜，讓患者能夠負擔得起。

此外，細胞治療只是腫瘤治療中的一環，還需要與其他治療聯合使用，包括靶向治療、化療、放療以及手術等，通過整合診斷、整合治療，最終實現腫瘤的根治。

專家介紹

童春容 主任

高博醫學（血液病）北京研究中心北京高博博仁醫院

高博醫學（血液病）研究中心免疫與靶向治療學科帶頭人，高博醫學（血液病）北京研究中心北京高博博仁醫院科研院長，血液/腫瘤科主任；同濟醫科大學醫學碩士。

學術任職：

中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床專業委員會常委；

中國抗癌協會生物治療專業委員會委員；

中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會委員；

中國醫師協會檢驗醫師分會血液腫瘤專業委員會副主任委員；

北京血液細胞檢驗專家委員會副主任委員；

北京醫學會檢驗醫學分會遠程診斷診斷能力培訓組副組長；

《中國生物治療雜志》編委。

專業擅長：

從事血液內科臨床工作及實驗研究40多年。擅長惡性腫瘤，尤其是急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤的免疫治療；擅長通過血液病整合診斷， 包括細胞形態學、細胞化學、 免疫組織化學、流式細胞分析技術、染色體及熒光原位雜交技術(FISH), 基因診斷技術，病原分析技術，藥物濃度及藥物代謝基因分析技術，來實現對血液病進行整合及個性化治療。

【大咖薈客室】欄目介紹

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原文鏈接 | https://mp.weixin.qq.com/s/j1a5nW_B17rKZa-v5ej-5g

內容來源 | 公眾號：血液時訊

排版 | 趙微

審核 | 方玥立、賈冬雪