建模專家常趕夜班大巴下鄉(xiāng)調(diào)查 草原小城勇敢試水免費疫苗“破冰”

郝曄是中國第一位接種免費HPV疫苗的女生。那是2020年的準格爾旗，齒輪開始轉(zhuǎn)動的地方。她正在努力成為一名護士，進入這個致力挽救生命的行業(yè)。　受訪者供圖

2020年8月1日，準格爾旗打下全國第一針免費HPV疫苗。　受訪者供圖

防控宮頸癌一度陷入兩難境地:受困于宮頸癌的媽媽們亟須治療，而女兒們同樣需要預(yù)防措施，有限資源難以分配。但學(xué)界研究表明，消除宮頸癌并非不可能，關(guān)鍵是立即投入資源，采取行動預(yù)防疾病發(fā)生。困局之下，草原小城鄂爾多斯勇敢推出免費疫苗政策，破局由此開始。

　　先救媽媽還是先保護女兒?

倘若不采取強有力的干預(yù)措施，未來可能陷入惡性循環(huán):“一本萬利”的疫苗需要大量資金購買，但錢都被消耗在本可避免的治療上。

雖然世衛(wèi)組織提出了消除宮頸癌的初步想法，但顯然，絕大多數(shù)國家仍然負擔(dān)不起動輒數(shù)百上千元一針的疫苗，全世界都在等待一款平價產(chǎn)品。在疫苗的定價策略中，高昂的研發(fā)成本是第一位，但市場競爭程度、政府的采購意愿和規(guī)模都在影響最終價格。

2017年，杜珩離開工作近12年的藥企，入職蓋茨基金會北京代表處，負責(zé)在華疫苗開發(fā)與免疫規(guī)劃相關(guān)項目。杜珩的一項工作是拓展和中國企業(yè)的合作，支持其研發(fā)HPV疫苗，并提高生產(chǎn)質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、獲得世界衛(wèi)生組織預(yù)認證，最終提高中低收入國家的疫苗可及性。按照規(guī)律，假以時日并結(jié)合適當(dāng)?shù)牟少徴撸呙缭谖磥砜赡艽蠓祪r。但若要說服政府用財政資金支持公眾接種，還需要更多證據(jù)和耐心。

這是一筆復(fù)雜的經(jīng)濟賬。杜珩在一席的演講上回憶，她當(dāng)時和宮頸癌防治專家討論過這個問題:一邊是35歲到45歲的媽媽輩女性，她們在排隊等待宮頸癌篩查，因為她們更容易患病，需要在癌前病變或者癌早期幫她們發(fā)現(xiàn)疾病并治療，尤其是在低資源地區(qū)，而篩查和治療都需要費用；另外一邊是十幾歲的少女，她們排隊打疫苗，為的是預(yù)防30年、40年以后得宮頸癌。

“那我是先去救媽媽們的命，還是先去預(yù)防女兒們?nèi)氖暌院蟮募膊?對我來說，我當(dāng)然是要救急。”那位專家說。但也有醫(yī)生強調(diào)，“自己年輕時一年看200個宮頸癌患者，現(xiàn)在一年看600個，我加班再多也看不過來，篩也篩不過來，必須打疫苗。”

倘若不采取強有力的干預(yù)措施，未來可能陷入惡性循環(huán):“一本萬利”的疫苗需要大量資金購買，但錢都被消耗在本可避免的治療上。為了搞清楚最合乎成本效益的方案，杜珩開始尋找有能力和意愿的團隊開展研究。

這并不容易。“現(xiàn)在國內(nèi)的軟科學(xué)研究團隊其實比較少”，相比于熱門的大健康、慢病和腫瘤，疫苗的經(jīng)濟學(xué)評價只是一個小眾研究領(lǐng)域，需要研究者不追求發(fā)表，靜下心推演。最終杜珩找到了國家癌癥中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院流行病學(xué)研究室主任趙方輝，支持她研究相關(guān)的數(shù)學(xué)模型。

如果說流行病學(xué)研究回答的是疾病在當(dāng)下的情況，那么數(shù)學(xué)模型研究則是用于預(yù)測未來，2018年提出全球消除宮頸癌的目標(biāo)后，趙方輝在日內(nèi)瓦參加世衛(wèi)組織的專家會，其中一項用于評估78個中低收入國家的宮頸癌防治預(yù)測研究深深觸動了她，模型模擬不同干預(yù)強度下，未來幾十年到上百年宮頸癌發(fā)病率的變化。中國因為人口基數(shù)大、情況復(fù)雜、社會變化太快，沒有包含在模型之內(nèi)。

但“中國的問題總得解決”。從日內(nèi)瓦回國，趙方輝就告訴自己的博士生要開始這項研究，用本土數(shù)據(jù)自建模型回答幾個關(guān)鍵問題:世衛(wèi)組織說宮頸癌可以消除，那中國能不能消除、用什么辦法消除、在什么時候消除、能否提前消除?

　　夜班大巴的常客與第一次系統(tǒng)性調(diào)查

模型預(yù)測中國可以消除宮頸癌，但不行動永遠是零

趙方輝1998年考入中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)(現(xiàn)北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院)，師從喬友林，開始研究宮頸癌。2018年，她研究的重點是嘗試建立中國公共衛(wèi)生歷史上第一個關(guān)于宮頸癌消除的數(shù)學(xué)模型，為政策制定提供依據(jù)。建立這樣一個模型，要整合過去30年積累的大量數(shù)據(jù)，包括HPV病毒的高危型別、中國的人口流動、城鎮(zhèn)化進程、性行為年齡變化。但趙方輝職業(yè)生涯早期，這些數(shù)據(jù)在中國幾乎都是空白。

1999年，還在讀研的趙方輝加入了中國子宮頸癌篩查方法研究小組。團隊的一個項目點在山西省長治市襄垣縣，緊鄰喬友林故鄉(xiāng)，醫(yī)療資源薄弱、宮頸癌高發(fā)，患者不能及時發(fā)現(xiàn)疾病更談不上系統(tǒng)治療，當(dāng)?shù)貙m頸癌死亡率相當(dāng)于全國平均水平的8倍。20世紀70年代的全國全死因調(diào)查發(fā)現(xiàn)了很多類似的宮頸癌高發(fā)區(qū)，大多是較貧窮的農(nóng)村地區(qū)。

這一年，趙方輝和同事成為一趟夜班大巴的常客，這比綠皮火車更高效，睡一覺就到了縣城，清晨下車可以立即開始工作。這是中國第一次開展HPV病毒感染情況的大規(guī)模、系統(tǒng)性的人群流行病學(xué)調(diào)查，第一個難題是如何說服婦女們參加篩查。“婦女們覺得要檢查下半身不好意思，有的說自己沒病，還有的一聽是免費，認為天上不會掉餡餅。”馬駿飛是原襄垣縣婦幼保健院副院長，其曾在接受媒體采訪時談到。

HPV病毒中的16、18兩型毒株是導(dǎo)致宮頸癌的絕大部分原因，其引發(fā)的病變十分隱秘，很多人在感染5至10年后才會出現(xiàn)癥狀，最明顯的是下身出血，意味著癌變出現(xiàn)了。只有廣泛提供免費的篩查服務(wù)，才有可能將疾病阻止在癌變之前。

打破沉默的方法也很一致:專家們留在當(dāng)?shù)胤磸?fù)做工作，熬過最初的觀望期后，第一批愿意接受檢查的婦女就會介紹來更多的人。喬友林多次向媒體提起襄垣縣一位叫申翠蘭的女性。她的母親六十歲時下身流血，之后診斷為宮頸癌晚期，沒有什么治療幾年后就去世了；她的大姐也是同樣的經(jīng)歷，55歲去世，兩件事在4年之內(nèi)相繼發(fā)生。1999年，經(jīng)過醫(yī)護人員反復(fù)動員，申翠蘭才到項目點檢查，結(jié)果是宮頸癌早期。在項目組專家章文華安排的免費手術(shù)后，她痊愈了。日后提起病逝的家人，她幾次為母親和大姐沒有過的治療機會而落淚。“我曾經(jīng)在山西襄垣、陽城等基層單位為很多農(nóng)村婦女進行宮頸癌的篩查，看到得不幸罹患宮頸癌的婦女渴望治愈、求生的眼神，也看到農(nóng)村婦女因為貧窮無錢治病的無奈。”喬友林在一篇文章中寫道。

雖然彼時中國尚未引入HPV疫苗，早期很多研究成為日后科研乃至政府決策的關(guān)鍵基礎(chǔ)。比如，一項關(guān)于初次性行為的研究。2009年，趙方輝團隊在全國21個地區(qū)啟動調(diào)查，數(shù)據(jù)表明，若要大面積保護年青一代女性免于HPV病毒困擾，必須在初中畢業(yè)之前完成疫苗接種，與世衛(wèi)組織推薦的15歲之前接種相吻合。那么，公共衛(wèi)生措施能在多大程度上帶來改變?

經(jīng)過多年積累及一年多的建模推算，2019年9月《柳葉刀·公共衛(wèi)生》發(fā)表了趙方輝團隊的論文。論文中給出預(yù)測:如果中國僅采用篩查的防控策略，到2100年，年齡標(biāo)準化的宮頸癌發(fā)病率預(yù)計將增加到2015年的3倍。若中國從2020年開始優(yōu)化策略(給95%的12歲女孩接種兩劑二價HPV疫苗，并擴大成年女性宮頸癌篩查的覆蓋人群)，即使不增加預(yù)算，到2070年代就能消除宮頸癌。如果加大預(yù)算——城市增加為當(dāng)前的2.55倍，農(nóng)村增加為3.05倍，最大限度提高疫苗接種率和篩查覆蓋率，消除宮頸癌的時間還將大幅提前。幾位受訪專家都說，這篇論文直接證明中國可以消除宮頸癌。“也說明不打疫苗治療費用和發(fā)病率都降不下來，疫苗接種是必經(jīng)之路。”杜珩說。

那段時間，趙方輝經(jīng)常到相關(guān)政府部門匯報。有一次趙方輝正在成都出差，接到電話連夜改簽機票飛回北京，第二天上午就到了國家衛(wèi)健委，等聽完介紹后大家都很受鼓舞——只要措施得當(dāng)，5年的篩查就能看到浸潤癌的治療費用降低，15年就能看到疫苗的效果，曾經(jīng)占比2/3以上的治療費會縮減到1/4。“其實加速是可以，但前提是要加大防控力度。”趙方輝說，“模型預(yù)測了很好的效果，但永遠不執(zhí)行、永遠不推動，結(jié)局肯定還是零。”按照她們的模型預(yù)測，如果2021年開始采取最大程度的干預(yù)措施，中國將在2047年實現(xiàn)消除宮頸癌的目標(biāo)。那正好在新中國成立百年之前。

　　準格爾旗“闖關(guān)”

喬友林說，“從上往下推太難了，我就改變策略，學(xué)‘農(nóng)村包圍城市’自下而上推動改變。”

模型論文發(fā)表的2019年，HPV疫苗已上市13年，進入中國也有3年。此時，一、二線城市需求火爆一苗難求，中西部地區(qū)卻少有供貨。幾年來，喬友林又做了各種嘗試:有推進篩查的，也有與疫苗相關(guān)的，一些效果很好，一些沒有了下文。讓適齡女生都能免費打上疫苗的目標(biāo)依然遙遠。“疫苗終于引進來了，但我們發(fā)現(xiàn)僅靠人大代表和政協(xié)委員的呼吁很難推動。眼看著五年、八年、十年都過去了，實在太讓人著急了。”喬友林說，“從上往下推太難了，我就改變策略，學(xué)‘農(nóng)村包圍城市’至下而上推動。”

喬友林又想到了鄂爾多斯。現(xiàn)在HPV疫苗已在國內(nèi)上市，疫苗進口不再是阻礙——只要說服政府財政出資即可。

喬友林和段仙芝在鄂爾多斯的宮頸癌篩查項目已經(jīng)推進多年，2016年，鄂爾多斯就下定決心推出城鄉(xiāng)全覆蓋的適齡女性免費兩癌篩查，只要是常住人口都能參加，比全國政策早了6年。每次有地方領(lǐng)導(dǎo)干部參與的講課和培訓(xùn)，他們都會抓住時機宣講疫苗的重要性。2019年，時任鄂爾多斯衛(wèi)健委主任王凱和婦幼健康科科長王淑云出差路過北京，喬友林也聯(lián)系疫苗廠商，借機坐在一起共同討論。雙方很快達成“買一送二”的創(chuàng)新方案，原本三針1800元直接降價到580元。對于常住人口200余萬、初高中女生總共5萬人的鄂爾多斯，接種總費用只需要3000萬元，財政完全有能力承擔(dān)。市政府和市人大也同意項目資金開綠燈。事情終于有了進展。

然而，時間邁進了2020年。2019年的最后一天，首個國產(chǎn)HPV疫苗獲批。同日，武漢出現(xiàn)不明原因肺炎的消息不脛而走，此后，新冠病毒的緊迫性壓過了HPV病毒。另一個變故是，國家還沒有明確的政策指引，即使專家們反復(fù)解釋HPV疫苗已經(jīng)在全球使用十多年，安全性和有效性都有充分保障，市領(lǐng)導(dǎo)們還是顧慮重重:“北上廣深都沒做，鄂爾多斯先做風(fēng)險太大”。

又在臨門一腳之時戛然而止，喬友林很受打擊。關(guān)鍵時刻，段仙芝幫喬友林找到了準格爾旗分管衛(wèi)健委的副旗長張銀銀。她們相識多年，張銀銀支持在準格爾旗先行先試，甚至提出，將接種年齡從13-15周歲的初中生擴大到高中生。

從機制上說，這項工作涉及的教育和醫(yī)療條線都在張銀銀權(quán)限范圍內(nèi)，當(dāng)時準格爾旗剛好在做民生實事項目，她可以抓住“關(guān)愛女生健康進校園”的機會推進項目。如今回想起來，段仙芝提到，張銀銀不僅是位女性官員，同時也是一個女兒的母親，在女兒讀大學(xué)第一年就讓女兒接種了HPV疫苗。她對疫苗的重要性更能感同身受。

“她身高不到1米6，但魄力十足。每次說到她，我都很感動。”喬友林回憶，“她說:‘我主管衛(wèi)生工作十多年，沒能給孩子們提供這項服務(wù)，我覺得欠她們的。’她決定從初一打到高三全覆蓋，要讓孩子們知道家鄉(xiāng)為她們做了最好的健康投資。這個決定讓我特別感動。我覺得她就是好偉大。”

　　免費接種4年爬坡40%

2020年8月1日，準格爾旗打下全國第一針免費HPV疫苗。到2024年，HPV疫苗免費接種政策，已覆蓋全國約40%的適齡女孩。

2020年8月1日，準格爾旗打下全國第一針免費HPV疫苗。這個“全國第一針”集齊了所有必備要素:財政局負責(zé)項目資金保障；疾控中心負責(zé)疫苗的采購和保存運輸；教育局負責(zé)組織宣傳動員工作；衛(wèi)健委負責(zé)協(xié)調(diào)接種；大量基層醫(yī)護人員很好執(zhí)行了從宣傳動員到接種的一系列工作。

到2020年12月，23個接種點打出了8300多人，準格爾旗的首針接種率上升到84.6%，速度超出預(yù)期。12月底，鄂爾多斯市也發(fā)文啟動免費接種項目。北方小城的突破在引發(fā)全國關(guān)注的同時必然引出一個問題:免費接種何時能推廣至全國?當(dāng)時喬友林曾向媒體談到他的觀察:當(dāng)下難度仍大，但北京、深圳、廈門等大城市或可有所作為。

在時任國家癌癥中心黨委書記張勇的大力推動和多方支持下，2021年9月，由全國愛衛(wèi)辦牽頭，會同國家衛(wèi)生健康委相關(guān)司局、國家癌癥中心以健康城市為抓手、以宮頸癌防治為重點啟動健康城市建設(shè)項目，核心是推進宮頸癌三級預(yù)防措施，包括HPV疫苗接種，宮頸癌和癌前病變篩查以及有效的治療手段。這種國家試點項目給地方創(chuàng)新提供了窗口，讓推廣疫苗有了直接政策依據(jù)。喬友林回憶，項目原計劃10個城市試點，很快收到30多個城市報名，最終選擇了15個城市。“這個關(guān)鍵機制既是創(chuàng)新，也是政治智慧。一方面允許地方先行先試，另一方面在地區(qū)間形成惠民政策的良性競爭。這不僅是衛(wèi)生部門的專項工作，更成為各地主政官員民生工作的主要關(guān)注。”杜珩說。

此后兩三年里，每隔一段時間就有城市宣布推出免費接種計劃。2024年，國家衛(wèi)健委在一次發(fā)布會上總結(jié)，從2021年起，廣東、海南、福建、江蘇、江西、重慶、西藏、浙江、山東、湖北、廣西等11個省份，鄭州、鄂爾多斯、成都等城市已將接種HPV疫苗納入了政府為民辦實事的項目，通過財政購買服務(wù)、定額補助等方式，為本地區(qū)13-14歲的適齡女孩提供免費的接種HPV疫苗服務(wù)。HPV疫苗免費接種政策，已覆蓋全國約40%的適齡女孩。

這個消息沖上了當(dāng)天的熱搜。這當(dāng)然是個好現(xiàn)象，但這組數(shù)據(jù)同樣意味著，中國仍有60%的適齡女孩未被免費接種政策所覆蓋。“為什么幾乎所有國家的免疫項目都是國家負責(zé)，而不是地方?主要就是為了保證疫苗接種的公平性。”南方科技大學(xué)公共衛(wèi)生與應(yīng)急管理學(xué)院教授、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會副會長馮子健在去年的一次活動上說，“只有中央財政承擔(dān)納入免疫規(guī)劃的經(jīng)費，才能保證不論窮富、不論地區(qū)的社會經(jīng)濟條件，每一個孩子都能平等、公平獲得預(yù)防接種服務(wù)。”

幾年下來，國內(nèi)的HPV疫苗接種率已經(jīng)呈現(xiàn)出顯著的地區(qū)和人群差異。一篇由中疾控發(fā)表在“China　CDC　Weekly”的數(shù)據(jù)更能體現(xiàn)全國之差距。基于對我國免疫規(guī)劃信息系統(tǒng)電子接種登記數(shù)據(jù)的估算，2022年，我國9-14歲人群第一劑HPV疫苗的覆蓋率僅4%，在9-45歲七個年齡組中居于最末位。其中，東部地區(qū)疫苗覆蓋率最高，北京首針HPV疫苗接種率達25.40%，上海為20.99%，新疆、青海、甘肅、西藏和貴州五省份則均低于5%。

國家免疫規(guī)劃，這個“終極答案”仍然沒能破題。

“納入國家免疫規(guī)劃是(疫苗政策中)最難的一步，但我們要推的就是免疫規(guī)劃，它是政府給老百姓提供的最基本保障，窮人可以接種，富人也可以接種，這是國家應(yīng)該做的事情。也可充分體現(xiàn)國家衛(wèi)生服務(wù)的可及性和健康公平性。”喬友林去年接受采訪時表示。