TP53 基因突變如何影響 AML/MDS？從基礎到臨床詳解

TP53 基因作為人體重要的抑癌基因，在細胞增殖、分化、DNA 修復及免疫調節等過程中發揮著核心作用。然而，TP53 基因突變在多種惡性腫瘤，尤其是髓系惡性腫瘤如急性髓系白血病（AML）和骨髓增生異常綜合癥（MDS）中頻繁出現，與疾病的發病機制、治療反應及患者預后密切相關。

「丁香園血液時間」聯合北京高博博仁醫院李智慧醫生，通過兩個具體病例[1]，深入探討 TP53 基因突變的起源、比例、類型及其對 AML/MDS 發病機制和預后的影響，為臨床醫生提供關于 TP53 基因突變在髓系惡性腫瘤中作用的全面理解，指導更精準地個體化治療。

病例簡介

病例 1

患者女性，55 歲，既往非小細胞肺癌病史，曾接受過手術、輔助化療和縱隔放療。患者在 2 年后因出現進行性貧血和血小板減少就診，實驗室檢查提示骨髓中有 15% 的原始細胞和超過 15% 的環狀鐵粒幼紅細胞，最終被診斷為治療相關性 MDS，細胞遺傳學檢查顯示復雜的單體型核型，-5、-7 和 20q-。測序發現 R196X 的 TP53 突變，變異等位基因頻率（VAF）為 48.9%。由于未發現 17p 染色體異常，患者被歸類為單等位基因TP53 突變，按照分子國際骨髓增生異常綜合征預后評分系統（IPSS）風險分層為中度偏高。對于該患者，是否需要進一步的檢查來明確 TP53 突變等位基因狀態?

病例 2

69 歲男性患者，既往克羅恩病史，現診斷為新發 MDS。患者骨髓細胞中有 2% 為原始細胞，并且頻繁出現環狀鐵粒幼紅細胞，與多系衰退和難治性細胞減少癥的 MDS 特征一致。細胞遺傳學檢查顯示有 del（7q）和 del（20）。基因面板測序提示存在 TP53 R248Q 突變，VAF 為 55%。全基因組測序顯示 17p 的拷貝數中性的雜合性缺失 [CN-LOH]。TP53 R248Q 是髓系惡性腫瘤中的熱點突變。那么，TP53 突變的類型是否對 AML/MDS 的發病機制或治療反應有影響?

p53 蛋白功能

TP53 基因位于染色體 17p13，是人體重要的抑癌基因，它編碼的 p53 蛋白，可響應各種細胞壓力信號（cellular stresses），調控下游一系列基因表達，在細胞增殖、分化、衰老、代謝、ROS 穩態、DNA 修復、免疫等方面發揮重要作用。

p53 蛋白是一種序列特異性轉錄因子，在防止發生腫瘤轉化中發揮著核心作用。它包含一個 N 端轉激活基序、一個 DNA 結合區和一個四聚化區，在大多數細胞中持續表達，但 p53 蛋白在基礎條件下很快被降解，導致其穩態水平較低。在出現細胞壓力源（如 DNA 損傷）時，p53 蛋白迅速反應，激活轉錄程序，誘導 DNA 修復、細胞周期停滯、細胞衰老或凋亡，具體取決于壓力的類型和嚴重程度。

圖 1. TP53 基因編碼 p53 蛋白的正常功能

突變起源

胚系突變（germline mutation）：突變起源于精子和/或卵子，來源于父母，可遺傳給子女。人體每個細胞都攜帶，且突變比例趨于 50% 或 100%。TP53 致病性胚系突變可導致 Li-Fraumeni syndrome（LFS，李佛美尼綜合癥），表現為一個家族有多個腫瘤患者，一個患者可以發生多種腫瘤。

體細胞突變（somatic mutation）：大部分腫瘤細胞發生的是體細胞突變，突變局限于病變組織或系統中，不會遺傳給子女，例如發生在造血系統的體細胞突變，在其它系統中不會被檢出。體細胞突變比例一般 <50%，但若伴隨等位基因缺失(如伴隨 17p-)，則突變比例 >50%。

嵌合體突變（mosaic mutation）：在胚胎發育過程中發生的突變，導致人體部分細胞呈現基因的嵌合，又稱奇美拉現象，相對少見。

圖 2. 突變起源

突變比例

VAF＜10%，反映病變組織中 TP53 突變負荷低，其不良預后意義會削弱。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南強調[2]，將伴 TP53 突變的 AML 歸為預后高危組時，其 VAF＞10% 。注意，此處可能不適用于淋巴瘤等實體瘤。

VAF=50% 或 100%，適當留意是否為胚系突變。

VAF＞50%，應懷疑是否伴隨 17p- ，即多打擊 TP53（ multi-hit TP53 alterations ）。

TP53 基因突變的后果

① 功能喪失（loss of function ，LOF），即突變型 p53 蛋白喪失了 p53 正常功能；

② 功能獲得（ gain of function ，GOF），即突變型 p53 蛋白獲得致癌的新功能；

③ 顯性負效應（dominant negative effect ，DNE），即突變型 p53 蛋白抑制同一細胞內野生型 p53 蛋白發揮正常功能；

④ 對 p53 正常功能沒有影響。

多打擊 TP53

2022 版國際共識分類（ICC）[3]：

1、存在 2 個或更多不同的突變（每個突變的 VAF 為 10% 或更高）或單個突變的 VAF 大于 50% 和 / 或 VAF 大于或等于 10%，并且有雜合性缺失（LOH）的證據。

2、如果單個 TP53 突變的 VAF 在 10% 到 49% 之間且沒有可用的 LOH 數據，則需要復雜的核型（3 個或更多獨立的細胞遺傳學異常，排除 Y 染色體的喪失）或 del（17p）。

世界衛生組織（WHO）定義[4]：

1、存在 2 個或更多 TP53 突變或 1 個 TP53 突變且有拷貝數喪失或 CN-LOH 的證據，都會被視為多重突變狀態的指示，而不考慮 VAF；

2、單個 TP53 突變的 VAF 大于或等于 50% 時，被視為野生型等位基因喪失或 CN-LOH 的初步證據。

圖 3. TP53突變圖示

染色體核型異常的定義

AML&MDS：

復雜核型：≥3 個不相關的染色體異常 ，且缺少其它分類定義的重現性遺傳學異常；不包括含有三個或多個染色體三體（或多體）且不伴結構異常的超二倍體核型。

單體核型：存在兩個或多個不同染色體單體（不包括 X 或 Y 缺失），或者一個常染色體單體伴隨至少一個染色體結構異常（不包括 CBF-AML）。

B/T-ALL：

復雜核型：5 個或以上染色體異常。

TP53 突變在髓系惡性腫瘤中的臨床意義

TP53 突變發生在 10%-15% 的 AML/MDS 病例中，在治療相關髓系腫瘤中高達 35%，與復雜的細胞遺傳異常以及較差的預后相關。

圖 4. TP53 突變在各系統疾病中的發生率

與非血液系統惡性腫瘤相似，髓系惡性腫瘤大多數 TP53 突變為錯義突變，且絕大多數 TP53 錯義突變定位于 DNA 結合區，其中涉及殘基 R175、Y220、G245、R248、R273 或 R282 的熱點突變占所有錯義突變大約 35%。經典的功能喪失型 TP53 突變（無義突變、框移突變或剪接位點突變）在 AML 伴有骨髓增生異常變化的病例中比在 MDS 中更常見。這一結果與 TP53 突變的 AML 患者中第二個 TP53 等位基因缺失的發生頻繁相一致。

圖 5. AML/MDS 中 10 個

最常突變的氨基酸殘基所在位置

TP53 等位基因狀態的預后重要性

TP53 是一個經典的腫瘤抑制基因，作用機制為雙重打擊機制。當前的證據表明，第一次突變通常是一個錯義 TP53 突變。而剩余的野生型等位基因突變可能涉及多種機制：等位基因的缺失 [例如，通過喪失 TP53 所在的染色體臂，del（17p）]、用突變等位基因替代（即 [CN-LOH]），或者在該等位基因中出現第二個 TP53 突變。

對 42 例 TP53 突變髓系惡性腫瘤的全基因組測序顯示[5]，第二個 TP53 等位基因的缺失是最常見的第二次突變，占 51%。CN-LOH 發生在 27% 的病例中，只有 12% 的病例中發現了兩種不同的錯義突變。

圖 6. 剩余的野生型 TP53 等位基因突變在 TP53 突變的 AML/MDS 中常見。圖示為在 42 例 AML/MDS 中識別出的這一等位基因喪失的機制

TP53 多重突變作為

AML/MDS 中不良預后的指標

近期數據表明，TP53 突變等位基因狀態是 MDS 預后結果的重要決定因素。

在一項大型 MDS 研究中[6]，評估為單個 TP53 突變（單等位基因）的患者 3 年總體生存率約為 40%，與非 TP53 突變的 MDS 相似。相比之下，MDS 患者中有多個 TP53 突變（多重突變）的患者 3 年總體生存率顯著下降，約為 10%。許多單突變 MDS 患者的 VAF 低于 10%；因此，很可能這些病例代表的是非 TP53 突變的 MDS 與 TP53 突變的克隆性造血并存。

Tashakori 等人在 AML 中觀察到了類似的表型[7]，在 248 例 AML 中有 186 例（75%）攜帶單個 TP53 突變并顯示 TP53 拷貝數喪失，這些患者的總體生存顯著差于單等位基因喪失的患者。

在這兩項研究中，復雜的細胞遺傳學異常在多突變 TP53 病例中更為常見。最近，TP53 多重突變作為 AML/MDS 中不良預后的指標已經被納入國際共識分類中的骨髓腫瘤和急性白血病的分類中。

如何準確確定 TP53 等位基因狀態

50% 的 VAF 閾值不足以可靠地確定 TP53 突變等位基因狀態。最近的一項研究表明，25% 的 MDS 患者的 TP53 突變 VAF 低于 50%，由于 CN-LOH 的存在，這些患者被錯誤地歸類為單等位基因突變。

需要采用特定的方法可靠地檢測 CN-LOH，以準確確定 TP53 突變等位基因狀態，例如設計用于檢測 TP53 LOH 的擴展基因面板、單核苷酸變異陣列或全基因組 / 外顯子組測序。另一個方案是使用較低的 TP53 突變 VAF 閾值，這樣可以識別更多的多重突變 AML/MDS 患者，但這種方法可能會將一些單等位基因突變的病例錯誤分類。

TP53 突變通過誘導

TP53 功能喪失或功能獲得發揮作用

功能喪失是 TP53 突變促進白血病發生的主要機制，而 TP53 熱點突變通過顯性負效應機制使 p53 活性顯著下降。而 TP53 熱點突變所引起的功能獲得可能是依賴于特定背景的，并且根據起源細胞、遺傳背景以及其他遺傳/表觀遺傳特征而有所不同。

總結

TP53 突變的髓系惡性腫瘤仍然是一個治療挑戰，準確確定 TP53 突變等位基因狀態也十分重要，這需要能夠檢測到 17p 的 CN-LOH 基因檢測。 多打擊 TP53 突變 AML/MDS 與復雜的細胞遺傳學異常和較差的預后相關，而單靶點 TP53 突變 AML/MDS 的行為更像非 TP53 突變 AML/MDS。TP53熱點突變增強造血干細胞存活適應性，剩余野生型 TP53 等位基因的丟失可能是導致基因組不穩定和復雜染色體異常發展的早期進展事件。

回到開頭的兩個病例，是否需要進一步的研究來明確病例 1 中患者的 TP53 突變等位基因狀態？病例 2 中 TP53 突變的類型是否對 AML/MDS 的發病機制或治療反應有貢獻？相信讀者心中已有答案，歡迎評論區一起討論。

專家介紹

李智慧

李智慧

北京高博博仁醫院

• 主任醫師，醫學博士
  
• 血液病數字診療專業委員會副主任委員
  
• 中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會委員
  
• 中國抗癌協會腫瘤營養專業委員會兒童腫瘤營養專家協作組委員
  
• 中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床應用專業委員會委員
  
• 中國研究型醫院學會感染與炎癥放射學專業委員會委員
  
• 北京癌癥防治學會造血干細胞移植專業委員會委員
  
• Radiology Science 國際英文雜志編委
  
• 在 Bone Marrow Transplant ，Frontiers in immunology, Transplantation and Cellular Therapy 等雜志發表數篇 SCI 文章
  
• 數次在美國血液年會 ASH，歐洲血液年會 EHA，歐洲骨髓移植年會 EBMT，亞太骨髓移植年會 APBMT 等國際血液學大會上發言及壁報交流共計 20 余次

參考文獻

[1] Terrence N. Wong, Daniel C. Link; Are TP53 mutations all alike?. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2024; 2024 (1): 321–325. doi: https

://doi.org/10.1182/hematology.2024000556

[2] NCCN指南：急性髓系白血病（2025.V1）

[3] Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of myeloid neoplasms and acute leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200-1228.

[4] Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719.

[5] Abel HJ, Oetjen KA, Miller CA, et al. Genomic land-scape of TP53-mutated myeloid malignancies. Blood Adv. 2023;7(16):4586-4598

[6] Bernard E, Nannya Y, Hasserjian RP, et al. Implications of TP53 alle-lic statefor genome sta-bil-ity, clin-i-cal pre-sen-ta-tion and out-comes in myelodysplas-tic syn-dromes. Nat Med. 2020;26(10):1549-1556.

[7] Tashakori M, Kadia T, Loghavi S, et al. TP53 copy num-ber and pro-tein

expres-sion inform muta-tion sta-tus across risk categories in acute mye-loid

leu-ke-mia. Blood. 2022;140(1):58-72.

內容來源 | 丁香園血液時間

排版 | 笑笑

審核 | 方玥立、賈冬雪