2025 ESMO | 淋巴瘤診療指南更新要點解讀

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，主要分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類。近年來，隨著靶向治療、免疫治療及細胞療法的突破，淋巴瘤的治療格局發生顯著變化，患者生存期與生活質量大幅改善。近期，國際權威腫瘤學期刊Annals of Oncology發表最新歐洲內科腫瘤學學會（ESMO）臨床實踐指南[1]，系統梳理了七種最常見系統性淋巴瘤的診療現狀——包括彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、HL、外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。指南基于循證醫學證據，為各亞型制定標準化診療方案。本文將從流行病學特征、診斷原則、分期預后評估及治療策略四方面，全面解讀指南核心內容。

圖1：指南截圖

一、淋巴瘤各亞型的流行病學與臨床特征

不同淋巴瘤亞型的流行病學特征存在顯著差異，具體如下：

• DLBCL：最常見的侵襲性NHL，全球年齡標準化發病率達7.2/10萬人年，約占NHL病例的40%；中位診斷年齡70歲，男性發病率高于女性，且具有顯著生物學異質性，臨床表現、分子特征及病理形態差異明顯。

• PCNSL：罕見結外淋巴瘤亞型，年發病率約0.47/10萬人，好發于老年人群（中位診斷年齡68歲）；占所有原發性中樞神經系統腫瘤的2%，在結外淋巴瘤中占比4%-6%。

• FL：西歐地區發病率持續上升，近十年增至5/10萬人年，為僅次于DLBCL的第二常見淋巴瘤亞型；致病機制尚未完全闡明，推測與環境因素及遺傳易感性的交互作用相關。

• MCL：獨特生物學特性的B細胞腫瘤，約占NHL的6%，年發病率0.4-0.8/10萬人；中位發病年齡70歲，男性患病率為女性的3-4倍，在白種人中更為常見。

• MZL：惰性B細胞腫瘤，流行病學特征因亞型而異。據SEER-18項目統計，總體發病率19.6/100萬人年，其中黏膜相關淋巴組織淋巴瘤（MALT）占比最高（61%），好發部位依次為胃、眼附屬器、肺及唾液腺；脾邊緣區淋巴瘤（SMZL）和淋巴結邊緣區淋巴瘤（NMZL）分別占9%和30%。

• HL：具有特征性雙峰年齡分布，好發于青年（15-35歲）和老年（>65歲）人群；經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）占全部病例的95%，結節性淋巴細胞為主型現歸類為結節性淋巴細胞為主型大B細胞淋巴瘤。

• PTCL：流行病學地域差異顯著，西方國家占NHL的5%-10%，亞洲地區達15%-20%。不同亞型人口學特征獨特：濾泡輔助性T細胞淋巴瘤（TFHL）、PTCL非特指型（PTCL-NOS）歐美多見；成人T細胞白血病/淋巴瘤（ATLL）、結外NK/T細胞淋巴瘤（ENKTCL）亞洲高發；腸病相關T細胞淋巴瘤（EATL）與北歐人群乳糜瀉密切相關；乳房假體相關間變性大細胞淋巴瘤（BIA-ALCL）僅見于使用粗糙面假體的患者；肝脾T細胞淋巴瘤（HSTCL）好發于接受免疫抑制治療的青年男性。

二、淋巴瘤診斷的病理學與分子生物學原則

指南明確淋巴瘤診斷需遵循以下核心原則，且各亞型診斷標準需嚴格對應：

• 臨床信息應作為診斷的主要依據（III，A）。

• 通常情況下，淋巴瘤的診斷應盡可能依靠手術活檢，以進行充分的組織病理學評估，并提供足夠的組織用于免疫組化（IHC）和分子研究（II，A）。

• DLBCL、PCNSL、FL、MCL、MZL、HL和PTCL的診斷應按照表1中列出的診斷標準進行（I，A）。

表1：各淋巴瘤亞型診斷標準

三、淋巴瘤分期與預后評估體系

指南為各淋巴瘤亞型建立了針對性的分期與預后評估模型，指導臨床決策精準化：

1、DLBCL診斷評估規范

• 心血管功能評估：治療前需完成基線心電圖；老年患者及合并心血管高危因素者，常規行超聲心動圖（警惕蒽環類藥物心臟毒性）。
• 
  
• 影像學評估：PET-CT為基線分期和療效評估首選，中期PET-CT可按需選擇性應用。

• 中樞神經系統（CNS）風險評估：存在中樞受累風險或相關癥狀者，建議增強顱腦MRI聯合腦脊液細胞學分析，實施需個體化。

• 預后評估：采用國際預后指數（IPI）及年齡校正版本（aaIPI），老年患者可補充老年預后指數；中樞預防參考CNS-IPI評分。

• 分子遺傳學檢測：所有病例行MYC基因重排FISH檢測，若陽性需進一步評估BCL2基因狀態，明確是否為雙重打擊淋巴瘤。

2、PCNSL

• 神經影像學評估：采用國際PCNSL協作組（IPCG）標準化MRI方案，優先3T或1.5T增強掃描；有神經系統癥狀或腦脊液陽性者，補充脊髓MRI。

• 腦脊液檢測：無禁忌證者均需行腦脊液檢查（常規生化、細胞學、流式細胞術），聯合檢測MYD88 L265P突變、IL-10水平及IgH基因重排，輔助鑒別診斷。

• 全身及眼科評估：全身PET-CT排除中樞外受累，條件有限時可用增強CT+骨髓活檢+睪丸超聲替代；眼科評估包括裂隙燈檢查，建議補充視網膜血管造影或OCT。

3、FL

• 基線分期檢查：所有新診斷患者需完成骨髓活檢（局限性病變患者強制檢查）、頸胸腹盆腔增強CT、PET-CT（I/II期擬行受累野放療者必需）。

• 預后評估：采用FLIPI-1/FLIPI-2和PRIMA預后指數（PRIMA-PI），預測疾病轉歸并指導治療方案選擇。

4、MCL

• 病理學評估：明確報告形態學亞型（母細胞樣、多形性型、經典型），定量檢測Ki-67增殖指數（建議以30%為界值分級）。

• 分子診斷：TP53突變檢測為常規項目（初診及更改治療方案時均需評估），必要時可用p53免疫組化替代。

• 影像學評估：推薦[1?F]FDG-PET-CT或增強CT+骨髓活檢（骨髓抽吸可選）進行分期與療效監測。

• 預后評估：采用MCL國際預后指數（MIPI）或其改良版本，指導臨床決策與試驗設計。

5、MZL

• 影像學評估：完整胸腹部CT掃描，含眼眶及唾液腺檢查；擬局部治療、疑似組織學轉化或需確定活檢靶向淋巴結者，補充PET-CT。

• 骨髓評估：NMZL、SMZL及非胃來源結外邊緣區淋巴瘤（EMZL）患者（尤其計劃局部治療者），常規行骨髓穿刺抽吸（形態學+流式細胞術）及活檢檢查。

• 病原學檢測：特定部位MALT淋巴瘤需檢測致病微生物（如胃MALT淋巴瘤查幽門螺桿菌、眼附屬器MALT淋巴瘤查鸚鵡熱衣原體）。

• 預后評估：參考血紅蛋白水平、血小板計數、乳酸脫氫酶（LDH）水平、肺門外淋巴結腫大（HPLL）情況，及MZL-IPI、MALT-IPI評分系統。

6、HL

• 影像學評估：PET-CT為首選的影像學檢查。經PET-CT完成全面分期后可避免不必要的骨髓檢查。

• 危險度分層：根據臨床特征分為早期預后良好型、早期預后不良型及晚期型，指導治療策略選擇。

• 早期預后良好型：無以下任一因素——紅細胞沉降率（ESR）≥50 mm/h且無B癥狀、伴B癥狀且ESR≥30mm/h、≥3個淋巴結區域受累、結外病變、縱隔巨大腫塊（＞胸腔最大橫徑1/3）。

• 晚期疾病評分系統：晚期病例（包括IIB期伴結外病變/巨大腫塊、III-IV期）推薦采用國際預后評分（IPS）進行精確評估。該評分系統整合了多項臨床指標，能夠有效預測疾病轉歸和治療反應。

7、PTCL

• 影像學評估：診斷時、治療中期（可選）及治療結束時，推薦PET-CT；PET-CT不可行時，增強CT為替代方案（結內型及非白血病性結外型PTCL中PET-CT準確性更高）。

• 骨髓評估：所有新診斷患者需骨髓活檢，標本同時行形態學、免疫組化及分子檢測，評估浸潤程度與克隆性。

• 特殊亞型檢測：白血病型表現病例需外周血流式細胞術免疫分型；血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）等亞型建議加做T細胞受體基因重排分析。

• 疾病進展管理：復發或進展時強烈建議再次活檢，明確是否存在病理學轉化（如大細胞轉化）或新分子遺傳學改變，并對再活檢標本行全面分子檢測。

• 預后評估：采用IPI進行風險分層，整合年齡、體能狀態、LDH水平、分期及結外侵犯等參數。

四、淋巴瘤各亞型的治療策略

指南針對各淋巴瘤亞型的分期、患者個體情況（年齡、體能狀態、合并癥等），制定了分層治療方案：

1、DLBCL

總體原則：完善PET-CT分期及雙打擊淋巴瘤（MYC/BCL2/BCL6重排）檢測，優先評估臨床試驗可行性；治療方案綜合年齡、體能狀態、IPI評分及分子特征制定。

I-II期DLBCL

• 年齡＜60歲、ECOG 0-1分、IPI=0且非大腫塊者，推薦4周期R-CHOP+2周期利妥昔單抗鞏固；60-80歲無高危因素者可酌情采用。

• 年齡＜80歲、體能良好且腫塊≥7.5cm者，2周期治療后完全代謝緩解則4周期R-CHOP，殘留病灶則6周期R-CHOP+受累野放療。

• 年齡＜80歲且aaIPI≥1者，選擇6周期R-CHOP；IPI≥2者可考慮R-Pola-CHP方案，部分患者用3-4周期R-CHOP+受累野放療。

• 80歲以上者推薦6周期R-mini CHOP，根據腫瘤負荷與治療反應個體化考慮受累野放療，或減量化療+放療。

• 不適合蒽環類藥物者，可選6周期R-CEOP、R-COMP或R-GCVP，或中期PET指導的治療策略。

圖2：I-II期DLBCL的一線治療方案

III-IV期DLBCL

• ECOG0-1、年齡＜80歲且IPI 0-1分者，標準6周期R-CHOP；

• ECOG0-1、年齡＜80歲、IPI≥2分者，推薦6周期R-Pola-CHP。

• 伴MYC-BCL2二者重排的年輕患者，考慮DA-EPOCH-R或R-CODOX-M/R-IVAC強化方案；

• 年齡≤50歲、IPI≥3分（尤其中樞復發高風險）者，可選更高劑量強度的方案如R-CODOX-M/R-IVAC或R-CHOEP。

• 80歲及以上者推薦6周期R-miniCHOP，體能極佳者可考慮全劑量R-CHOP；

• 不適合蒽環治療的患者可選6周期R-COMP、R-GCVP或R-CEOP；

• 年齡≥80歲、因淋巴瘤疾病負荷導致生理功能嚴重但可逆性受損者，首周期可皮質類固醇預處理和/或減量化療。

• 治療結束時FDG高攝取殘留灶盡可能活檢；無法活檢的孤立性大腫塊（≥7cm）或D4 PMR患者，多學科評估后可考慮ISRT。

特殊臨床處理：CNS-IPI 5-6分、特殊結外侵犯等超高危年輕患者，治療結束時推薦HD-MTX（3-3.5g/m2×2周期）中樞預防。

圖3：III-IV期DLBCL的一線治療方案

2、PCNSL

• 治療原則：基于體能狀態、年齡及腎功能綜合評估，體能良好者推薦含大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX≥3g/m2，輸注2-4小時）的誘導化療，聯合可穿透血腦屏障的細胞毒藥物（如MATRix、MPV±利妥昔單抗、MBVP±利妥昔單抗、R-MT方案）；需注意利妥昔單抗尚未獲EMA或FDA批準用于該適應癥。

• 分層治療：適合移植患者（年齡≤70歲）：強化誘導方案（如MATRix或R-MA）后續貫塞替派為基礎的自體造血干細胞移植（ASCT）鞏固。誘導達PR但不適合ASCT的年輕患者（<60歲）：可考慮36-40Gy全腦放療，需權衡神經毒性風險。老年患者（>60歲）：達CR者可選23.4Gy全腦放療（長期認知影響尚不明確）。

• 替代方案：不適合移植者可選R-MPV、R-MBVP、R-MT或R-MP；誘導達CR/PR者，替莫唑胺或丙卡巴肼維持治療為選擇；完全緩解但不適合移植或放療者，可觀察隨訪。藥物劑量需根據腎功能和合并癥調整（尤其甲氨蝶呤個體化給藥）。

• 特殊處理：鞘內化療僅適用于腦脊液播散且無法接受HD-MTX（≥3g/m2）者，或一線治療后仍有腦膜疾病者；完全不適合化療者，姑息治療可選全腦放療、皮質類固醇、烷化劑±利妥昔單抗、BTK抑制劑及免疫調節劑。

圖4：PCNSL的治療方案

3、FL

• 局限期FL：PET-CT和骨髓分期確認為I期或連續性II期者，推薦24Gy 受累野放療（ISRT），可酌情聯合利妥昔單抗；老年或體弱患者以疾病控制為目標時，可考慮4-8Gy低劑量ISRT。

• 低腫瘤負荷患者：無癥狀、非連續性II-IV期低腫瘤負荷者，初始治療可選主動監測或利妥昔單抗單藥（誘導：375mg/m2每周1次×4周；維持：每2個月1次×12次），決策需綜合癥狀、進展風險及治療意愿。

• 高腫瘤負荷患者：符合GELF標準的有癥狀、高腫瘤負荷II-IV期者，推薦利妥昔單抗/奧妥珠單抗聯合苯達莫司汀、R/O-CHOP、R/O-CVP、R2方案（利妥昔單抗+來那度胺）、利妥昔單抗單藥誘導+維持方案。

• 維持與支持治療：免疫化療誘導緩解后，建議利妥昔單抗或奧妥珠單抗維持治療（每2個月1次，持續2年）；接受苯達莫司汀治療者（尤其≥70歲或合并呼吸系統疾病），需警惕肺部感染，延長肺孢子菌肺炎和抗病毒預防療程，密切監測感染征象。

圖5：FL的治療方案

4、MCL

• 初診無癥狀患者：腫瘤負荷低且無高危生物學特征者，可主動觀察；啟動一線治療前，推薦TP53突變檢測，突變者優先參與臨床試驗。

• 局限期患者：一線方案未完全明確，可根據情況選擇觀察、受累野放療或系統性治療；存在高危因素者，參照晚期疾病方案行系統性治療。

• 年輕體健患者：年齡≤65歲（可放寬至70歲）且體能良好者，推薦含共價BTK抑制劑的強化方案，如R-CHOP聯合伊布替尼序貫維持，或R-DHAP/R-DHAOx等高劑量阿糖胞苷方案誘導后行ASCT鞏固（注：一線伊布替尼尚未獲EMA/FDA批準）。

• 非移植患者：不適合大劑量化療及ASCT者，推薦苯達莫司汀聯合利妥昔單抗（BR方案）序貫利妥昔單抗維持、VR-CAP聯合維持、R-BAC方案，或BR聯合阿卡替尼序貫維持；誘導后MRD陰性者，可考慮省略ASCT。

• 注意事項：方案選擇需綜合年齡、體能狀態及藥物可及性；密切監測治療反應與不良反應，BTK抑制劑治療者需重點關注心血管毒性及感染預防。

圖6：MCL的治療方案

5、MZL（以I-IIE期EMZL為例）

• 幽門螺桿菌根除治療：所有胃MALT淋巴瘤患者需規范根除治療，初次失敗后調整抗生素方案并聯合質子泵抑制劑二次根除；無論成功與否，治療后6個月行食管胃十二指腸鏡（EGD）復查評估。

• 治療后監測：根除治療后淋巴瘤轉陰者，前2年每6個月行EGD+活檢，2年后延長至每12-18個月；6個月復查活檢陽性但無癥狀者，繼續每6個月EGD+活檢監測。

• 疾病進展干預：出現以下情況需積極干預——內鏡活檢持續陽性、臨床癥狀、疾病進展、組織深層浸潤、淋巴結受累或t（11；18）遺傳學異常，推薦受累野放療（ISRT）為主要手段。

• 胃外EMZL：局限性胃外EMZL患者，首選24Gy受累野放療（ISRT），可根據病灶部位和個體情況調整劑量。

圖7：I-IIE期EMZL的治療方案

6、HL

Ⅰ-Ⅱ期經典型HL

• 生育力保護：育齡期患者治療前需提供生育力保留咨詢，化療前考慮精子冷凍、卵子凍存或卵巢組織保存（尤其擬用烷化劑或盆腔放療者）。

• 預后良好cHL：推薦2周期ABVD+20Gy受累野放療（ISRT），平衡療效與毒性。

• 年輕高危cHL（<60歲）：可選兩種方案——①2周期強化BEACOPP（eBEACOPP）+2周期ABVD，中期PET Deauville 4-5分者30Gy ISRT，1-3分者觀察；②4周期ABVD+30Gy ISRT，根據耐受性和治療反應調整。

• 老年高危cHL（>60歲）：2周期ABVD+2周期AVD（去除博來霉素）+30Gy ISRT，降低肺毒性風險。

圖8：I-II期經典型HL的一線治療方案

IIB期（伴危險因素）、III期和IV期經典HL

• BrECADD方案：體能良好的≤60歲患者，2周期BrECADD（EMA批準，FDA未批準）后中期PET評估；iPET陰性（Deauville 1-3分）追加2周期，陽性（4-5分）完成6周期；治療結束PET陽性者推薦ISRT，陰性者無需進一步治療；可謹慎用于61-75歲身體極佳者。

• 免疫聯合化療：≤60歲者可考慮6周期Nivo-AVD（FDA批準，EMA未批準）作為替代；60-80歲者優先Nivo-AVD；Nivo-AVD不可及且BrECADD不適用時，≤60歲者用BV-AVD。

• 傳統化療：無新型靶向藥物（BV、PD-1抑制劑）時，標準方案為ABVD或根據耐受性選強化BEACOPDac方案，綜合藥物可及性、年齡、合并癥及治療反應選擇。

圖9：伴有危險因素的IIB期、III期和IV期經典HL的一線治療方案

7、PTCL

• ALK陰性ALCL：局限期非巨塊型ALCL患者的推薦方案是3-4周期BV-CHP或CHOEP短程化療后，序貫30-40Gy ISRT。晚期患者應接受6周期BV-CHP，CHOEP為替代；I-II期伴大腫塊或IPI>1者，6周期化療后建議ISRT鞏固；III-IV期化療敏感者首次CR后，可考慮ASCT鞏固。對于PTCL-NOS/TFHL患者，基礎誘導可采用CHOP或CHOP樣化療，聯合或不聯合依托泊苷（II，B）；I-II期（非大腫塊、低危）：推薦3-4周期CHOEP化療，后續行30-40 Gy鞏固性ISRT（IV，B）；III-IV期：推薦6周期CHOEP化療，緩解患者可考慮鞏固性ASCT（II，B/III，C）。

• ALK陽性ALCL：低危局限期患者可采用3-4周期BV-CHP或CHOEP方案短程化療，治療反應良好者后續給予30-40Gy ISRT。其他患者均應接受6周期BV-CHP方案，其中I-II期高風險（巨塊型、IPI≥2或年齡>40歲）或晚期患者可選擇6周期CHOEP方案。完成化療的I-II期高風險患者推薦ISRT鞏固。ASCT通常不推薦用于低危III-IV期患者，但伴高風險特征（IPI3-4分、巨塊型結外病變或可疑殘留病灶）的I-IV期患者可考慮該治療。

• 治療選擇注意事項：方案制定需綜合分期、危險因素及藥物可及性；BV-CHP中維布妥昔單抗需監測周圍神經病變；ISRT劑量和靶區根據治療反應、病灶部位個體化確定；ASCT候選者嚴格評估適應癥與風險獲益比。

圖10：PTCL的治療方案

參考文獻：

[1].EyreTA, Cwynarski K, d'Amore F, et al.Lymphomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025 Aug 1:S0923-7534（25）00911-1.

內容來源：醫學界血液頻道