和黃醫藥公布潛在“first-in-class”抗體偶聯藥物研究結果

10月23日，和黃醫藥宣布，于2025年10月22至26日在美國波士頓舉行的AACR-NCI-EORTC分子靶向和癌癥治療國際會議上公布HMPL-A251的臨床前數據。HMPL-A251是一款潛在“first-in-class”的PI3K/AKT/mTOR（PAM）-HER2抗體靶向偶聯藥物（ATTC），由高選擇性、強效的PI3K/PIKK抑制劑作為有效載荷（payload）和人源化抗HER2 IgG1抗體通過可裂解的連接子（linker）偶聯而成。

HER2是一個成熟的治療靶點。HER2過表達普遍存在于多種腫瘤中，且常與不良預后相關。PAM信號通路作為HER2的一條關鍵下游信號通路，一旦發生改變將顯著增加對HER2靶向治療的耐藥性。HMPL-A251通過創新設計，旨在發揮HER2靶向治療和PAM通路抑制之間的協同作用，從而突破傳統細胞毒素抗體偶聯藥物（ADC）以及單一PAM抑制劑的局限性。

在體外實驗中，其PI3K/PIKK抑制劑有效載荷在130種腫瘤細胞系中展現出強效、高選擇性和廣泛的抗腫瘤活性。通過親水的連接子將該種強效的有效載荷與抗HER2抗體偶聯形成的ATTC化合物——HMPL-A251，在與HER2陽性的目標細胞結合后，發生快速內吞、溶酶體運輸、釋放有效載荷并抑制PAM和PIKK信號通路，從而誘導腫瘤細胞凋亡。

HMPL-A251在體外模型中表現出HER2依賴的抗腫瘤活性，無論是否伴有PAM通路改變，都能有效抑制HER2陽性腫瘤細胞的生長；而在HER2低表達并伴有PAM改變的細胞系中，HMPL-A251的活性則略有降低。當與HER2陽性細胞共同培養時，HMPL-A251還對HER2無表達細胞展現出旁觀者效應。

傳統的細胞毒素ADC常常面臨與其細胞毒素有效載荷相關的毒性問題。與之不同，ATTC的設計強調將具有調節通路作用的有效載荷精準地遞送至腫瘤組織，以提高長期用藥的安全性，并為其潛在聯合化療在前線治療中使用奠定基礎。

在體內實驗中，HMPL-A251表現出優于裸抗體和有效載荷聯合給藥的優異的抗腫瘤療效和耐受性。單次靜脈注射HMPL-A251可在多種模型中誘導腫瘤消退，其中包括HER2陽性和HER2低表達模型，無論是否伴有PAM改變。療效與腫瘤組織中的有效載荷濃度和靶點抑制程度密切相關。值得注意的是，與T-DXd（德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的ADC）相比，HMPL-A251在大多數試驗模型中以等效劑量實現了更佳或相若的療效。此外，由于游離有效載荷的血漿暴露量遠低于HMPL-251劑量，質量比小于 1:500,000，因此有效載荷相關的毒性預計較低。

和黃醫藥研發負責人兼首席醫學官石明博士表示："HMPL?A251是我們ATTC平臺旗下首款候選藥物，我們非常高興分享其研發進展。它在克服基于毒素的ADC局限性以及系統性PAM抑制劑治療窗口狹窄的問題上有望實現重大突破。通過將選擇性PI3K/PIKK抑制與精準的HER2靶向治療相結合，HMPL-A251實現了強效的抗腫瘤效果，同時保持了良好的安全性。此次公布的令人鼓舞的臨床前數據，凸顯了其重新定義多種癌癥治療方案的潛力。我們期待推進HMPL-A251以及更多ATTC候選藥物進入臨床試驗。"

和黃醫藥計劃于2025年底啟動HMPL-A251的全球臨床試驗，并于2026年提交多項其他ATTC候選藥物的全球新藥臨床試驗申請。

參考資料：
[1]和黃醫藥于AACR-NCI-EORTC分子靶向和癌癥治療國際會議上公布HMPL-A251數據. From https://www.prnasia.com/story/508310-1.shtml

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