致敬時代丨中位總生存期翻倍！20余年來，創新藥如何改變了第二大血癌的治療格局

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

從識別到治療，人類認識多發性骨髓瘤的百余年歷史

1844年，英國醫生Samuel Solly報道了一例奇特的病例。一位39歲的女性在4年前開始出現嚴重的背部疼痛，此后劇烈的疼痛向四肢骨骼蔓延，讓她失去行走能力、全身多處骨折?；颊咴卺t院離世后，Solly在尸檢中發現，一種質地柔軟的紅色物質取代了她胸骨和股骨的松質部分。Solly將這種前所未見的癥狀命名為“mollities ossium”，意為骨質異常松軟。這也成為人類對多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）最早的詳細記錄。

此后，越來越多的醫生和科學家開始關注具有類似臨床特征的疾病。1873年，俄羅斯醫生J. von Rusitzky在尸檢中發現，一位患者全身的骨髓中有8處獨立的腫瘤病灶。由于病灶多發，Rusitzky將這種病癥首次命名為多發性骨髓瘤。

如今我們認識到，MM是一種常見的惡性漿細胞腫瘤，在多個國家和地區位居血液系統常見惡性腫瘤的第二位。MM患者的漿細胞在骨髓中增殖并累積，擠壓健康血細胞，導致骨損傷、骨密度下降和骨折。這些異常漿細胞還會產生大量異常免疫球蛋白片段，引發腎損傷并削弱患者的免疫功能。

▲美法侖化學結構（圖片來源：PubChem）

在很長一段時間內，針對MM的治療方案都沒有出現。20世紀50年代，MM患者的中位總生存期僅約6個月。直到20世紀60年代，化療藥物美法侖（melphalan）的誕生以及后續聯合療法的應用，掀開了MM的現代治療史。進入80年代，大劑量美法侖化療聯合自體干細胞移植（ASCT）方案的應用，將患者的中位無進展生存期延長至4–5年，成為一線治療方案。然而在當時，幾乎所有患者在接受治療后最終都會復發，MM的治療仍然面臨著巨大挑戰。

老藥新用：分子膠為MM治療破局

進入21世紀，沙利度胺出現在MM的治療舞臺，成為繼美法侖之后首個具有單藥活性的MM新藥。而這一臨床成果的出現，還要從1970年代開始說起。哈佛醫學院Judah Folkman教授于1971年提出“通過抑制血管生成抗擊癌癥”的假說，激發了大量后續研究。1994年，同實驗室的Robert D'Amato博士偶然發現沙利度胺具有顯著抑制血管生成的作用，并在動物模型中證實其可抑制腫瘤生長。

隨著研究的深入，沙利度胺在癌癥領域的臨床試驗逐步展開，部分試驗還聯合使用了抗炎藥地塞米松，后者能增強沙利度胺的抗血管生成作用和抗腫瘤活性?；诹裂鄣呐R床試驗結果，沙利度胺聯合地塞米松方案于21世紀初獲FDA批準用于MM治療。后續研究確認，這類被命名為免疫調節劑（IMiDs）的藥物能同時作用于MM細胞和骨髓微環境，發揮免疫調節與抗血管生成的雙重作用。

基于對作用機制的深入理解，研究人員通過精準藥物設計開發出結構優化的新一代IMiDs。沙利度胺的衍生物——來那度胺（lenalidomide）和泊馬度胺（pomalidomide）相繼問世，并獲批用于MM治療。其中來那度胺與地塞米松聯用可使90%的新確診患者出現緩解。而第三代IMiDs泊馬度胺正是來自Robert D'Amato博士的實驗室，其于2013年獲FDA批準用于治療復發難治性多發性骨髓瘤（以下簡稱RRMM）。

同樣在2013年，《科學》雜志同期發表的兩篇論文首次闡明了沙利度胺清除癌細胞的具體分子機制。人們才意識到，這類“老藥”實際上早就不經意間運用了蛋白降解技術。具有類似作用機制的小分子后被命名為“分子膠”。一個關于蛋白降解的新探索時代由此開啟，不過這已是另一段科學傳奇的序幕。

一波三折：蛋白酶體抑制劑硼替佐米的意外轉型

21世紀初，當以沙利度胺為代表的小分子藥物在MM治療中顯現成效之際，另一類小分子藥物，以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑也成功應用于臨床，極大地改善了MM患者的預后。

20世紀80年代，哈佛醫學院的Alfred Goldberg教授團隊與其他研究人員共同發現了細胞的“廢物處理中心”蛋白酶體，并闡明了這類大型蛋白酶如何降解被泛素標記的蛋白質?；谶@一基礎科學發現，1993年，Goldberg教授作為共同創始人創立了MyoGenics公司（后續更名為ProScript），最初旨在開發用于治療肌肉萎縮疾病的蛋白酶體抑制劑。PS-341（即后來獲FDA批準的硼替佐米）便是在這一階段被發現。

后續研究意外發現，PS-341具有抗癌活性，尤其在MM治療中效果顯著。然而，事情并未就此一帆風順。ProScript公司在隨后經歷了一系列并購，PS-341項目也一度被擱置。好在，2002年的一項臨床試驗結果證實了PS-341治療難治性血液惡性腫瘤的價值，不僅使PS-341最終“起死回生”，也為MM患者帶來了延續生命的希望。2003年，該產品以Velcade（硼替佐米，bortezomib）之名獲得FDA批準，用于治療RRMM，成為首個用于腫瘤治療的蛋白酶體抑制劑。

▲硼替佐米化學結構（圖片來源：PubChem）

蛋白酶體抑制劑是MM治療領域具有里程碑意義的靶向藥物。這是由于，MM細胞高度依賴泛素-蛋白酶體系統來降解細胞內錯誤折疊的蛋白質，維持細胞內環境穩態。因此，它們會大幅提升蛋白酶體“工廠”的活性，以清除體內異常蛋白。此時若抑制蛋白酶體功能，將使癌細胞因無法承受蛋白代謝負荷而最終崩潰死亡。目前，以硼替佐米為代表的聯合方案目前仍是臨床指南推薦的一線治療方案。

隨著研發進展，新型蛋白酶體抑制劑通過結構優化，進一步提高了對蛋白酶體的抑制效率，有效克服了硼替佐米的耐藥問題，同時降低了不良反應發生率。目前，包括Kyprolis（卡非佐米，carfilzomib）及首款口服蛋白酶體抑制劑Ninlaro（伊沙佐米，ixazomib）在內的多種蛋白酶體抑制劑均已獲得監管機構批準，用于MM的治療。

免疫療法時代：為復發難治MM患者帶來希望

近十多年來，更多治療MM的新型藥物不斷出現，MM領域免疫治療的新紀元已經來臨。包括單克隆抗體、雙特異性T細胞銜接器、抗體偶聯藥物（ADC）、CAR-T療法等在內的新藥進一步改善了MM患者的治療，尤其是針對復發難治及高危MM患者的治療策略不斷涌現。

例如，作為一種在MM細胞上表達的跨膜糖蛋白，CD38靶點備受關注。2015年，靶向CD38的Darzalex（達雷妥尤單抗，daratumumab）獲FDA批準，成為首個獲批治療MM的單克隆抗體。2020年，另一款靶向CD38上不同的表位的單抗Sarclisa（艾沙妥昔單抗，isatuximab）也獲FDA批準治療MM。此外，靶向SLAMF7糖蛋白的創新免疫刺激抗體Empliciti（elotuzumab）也于2015年獲FDA批準治療MM。

雙特異性T細胞銜接蛋白是近幾年廣受關注的一類雙特異性抗體類型。這類藥物可以將CD3陽性T細胞募集到骨髓瘤細胞附近，并且激活T細胞對腫瘤細胞進行攻擊。在MM治療領域，至少4款雙抗新藥已獲批上市，包括靶向BCMA的Tecvayli（特立妥單抗，teclistamab）、Elrexfio（埃納妥單抗，elranatamab）、Lynozyfic（linvoseltamab），以及靶向GPRC5D的Talvey（塔奎妥單抗，talquetamab）。這些藥物在此前接受過多種治療方案的RRMM中取得較好的療效。以今年7月獲FDA加速批準的Lynozyfic為例，該產品治療此前接受過至少4種治療方案的RRMM患者，客觀緩解率達70%，其中45%的患者達到完全緩解或更佳的應答。

BCMA靶點也正在MM治療中發揮著重要價值。2020年，首款靶向BCMA的ADC療法Blenrep（瑪貝蘭妥單抗，belantamab mafodotin）獲FDA加速批準，用于既往接受過至少4種療法的RRMM成人患者。一年后，首款靶向BCMA的CAR-T療法Abecma（ide-cel）也獲FDA批準相同的適應癥。此外，目前還有其它3款BCMA靶向CAR-T療法已經獲批監管機構批準治療MM，包括Carvykti（西達基奧侖賽，cilta-cel）、?？商K（伊基奧侖賽，equ-cel）、賽愷澤（澤沃基奧侖賽，zevor-cel），這些新藥進一步提升了患者的治療效果。以最新獲批上市的澤沃基奧侖賽為例，今年9月公布的一項長期隨訪更新結果顯示，中位隨訪時間為53.3個月時，14例RRMM患者的總緩解率達到100%，其中11例（78.6%）患者達到完全緩解或嚴格意義的完全緩解。

從早期的化療、造血干細胞移植，到免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑以及免疫療法的涌現，在與MM數十年的斗爭中，治療手段的迭代如同代步工具的升級，讓患者在與病魔的賽跑中贏得優勢、跑得更遠。2016年發表于

Clinical Cancer Research

一體化平臺賦能MM新藥研發

如今，MM的治療仍然面臨著挑戰，例如部分患者會對現有療法產生抗性，且大多數藥物僅能使少數患者受益。研究人員仍然在進一步開發新興療法，同時識別哪些患者亞型能夠從現有治療方案中獲得更多益處。通過公開渠道梳理，目前還有數百款新藥管線正在臨床階段探索治療MM的潛力，包括了小分子靶向藥、蛋白降解劑、抗體、細胞療法等多種藥物類型，更多創新靶點和機制新藥正不斷涌現。

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德很高興能助力合作伙伴，加速多款治療包括MM在內的血液腫瘤的創新療法問世，造福病患。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速從實驗室來到患者身邊。

在征伐MM的漫長征途上，這些令人振奮的突破，既源于科學家們敢于突破陳規的遠見卓識，也倚賴轉化醫學領域中學術界與產業界的精誠協作。在此，我們謹向所有在腫瘤治療領域鍥而不舍、默默耕耘的科研與產業界工作者，表達最誠摯的敬意。藥明康德愿繼續與全球伙伴并肩前行，全力助推創新療法的研發與臨床應用，為更多患者點亮生命的新希望。

參考資料：

[1] Kamali et al.（2024） Multiple myeloma and the potential of new checkpoint inhibitors for immunotherapy. Ther Adv Vaccines Immunother. doi: 10.1177/25151355241288453.

[2]Alfred L. Goldberg (1942–2023).From https://fa.hms.harvard.edu/sites/g/files/omnuum4521/files/hmsofa/files/mm_goldberg_alfred_l.pdf

[3] Teicher et al. (2015)CCR 20th Anniversary Commentary: In the Beginning, There Was PS-341.Clinical Cancer Research.doi:https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2549

[4]Swan et al.(2024) CAR-T cell therapy in Multiple Myeloma: current status and future challenges. Blood Cancer J. doi: 10.1038/s41408-024-01191-8.

[5] Anderson KC.(2016)Progress and Paradigms in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0625.

[6]Domenico Ribatti（2017）A historical perspective on milestones in multiple myeloma research. European Juornal of Heamatology. doi:https://doi.org/10.1111/ejh.13003

[7]Robert D'Amato.From https://research.childrenshospital.org/researchers/robert-damato

[8]科濟藥業賽愷澤?長期隨訪更新結果亮相2025年IMS年會. Retrieved Sep 18,2025.From https://mp.weixin.qq.com/s/uXqSRsSSE5XLzoyYhUSIOw

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