MIT團隊新突破：改造免疫細胞抗癌，不會被患者身體排斥了

在對抗癌癥的征途中，科學家們又開發出一種新型武器——嵌合抗原受體自然殺傷細胞 (Chimeric Antigen Receptor-Natural Killer, CAR-NK) 。與我們更為熟知的 CAR-T 細胞療法相似，這些經過基因編程的 CAR-NK 細胞能夠精準攻擊癌細胞。

最近，來自麻省理工學院（MIT）和哈佛醫學院的研究團隊開創了一種全新的 CAR-NK 細胞工程改造方法，使其被患者免疫系統排斥的可能性大大降低——而免疫排斥正是這類治療的常見缺陷。

這項進步也為開發“現成” CAR-NK 細胞療法鋪平了道路，使得患者在確診后能立即獲得治療，而不必像傳統 CAR-NK 或 CAR-T 療法那樣，需要經歷數周的細胞工程周期。

“這項技術讓我們能夠通過一步到位的工程改造，制造出既能避免宿主 T 細胞和其他免疫細胞排斥，又能更高效、更安全地殺傷癌細胞的 CAR-NK 細胞，”該研究的資深作者之一、MIT 生物學教授、科赫綜合癌癥研究所成員 Jianzhu Chen 表示。

在一項針對擁有人源化免疫系統的小鼠的研究中，研究人員證明了這些經過改造的 CAR-NK 細胞能夠在有效摧毀大多數癌細胞的同時，成功規避宿主免疫系統的攻擊。

這項研究的另一位資深作者是哈佛醫學院及丹娜—法伯癌癥研究所的醫學副教授 Rizwan Romee。論文的第一作者則是科赫研究所的博士后及丹娜—法伯癌癥研究所的研究員 Fuguo Liu。該研究成果已發表在《自然通訊》(Nature Communications) 雜志上。

規避免疫系統

NK 細胞是人體免疫防御系統的關鍵組成部分，其核心職責是定位并清除癌細胞和病毒感染的細胞。它們采取的一種名為“脫顆粒”的細胞殺傷策略，同樣也為 T 細胞所用。在這一過程中，免疫細胞會釋放一種叫做穿孔素的蛋白，該蛋白能夠在靶細胞膜上打孔，從而誘導其凋亡。

在傳統的 CAR-NK 癌癥治療流程中，醫生首先需要從患者體內采集血液樣本，分離出 NK 細胞，然后通過基因工程技術，讓它們表達一種名為嵌合抗原受體 (Chimeric Antigen Receptor, CAR) 的特殊蛋白。這種受體經過精心設計，能夠特異性地識別并結合癌細胞表面的靶蛋白。

隨后，這些改造后的細胞需要在體外經過數周的擴增培養，直到數量足夠回輸到患者體內。這種流程與 CAR-T 細胞療法的制備過程非常相似。目前，已有數種 CAR-T 療法獲批用于治療淋巴瘤和白血病等血液癌癥，但 CAR-NK 療法仍處于臨床試驗階段。

傳統的自體細胞療法不僅耗時漫長，而且從患者體內提取的細胞活性可能不如來自健康捐贈者的細胞。因此，研究人員一直在探索一種替代方案：使用來自健康捐贈者的 NK 細胞。

這種“異體”細胞可以被大量培養并提前制備，隨時取用。然而，這種方法的致命缺陷在于，接受者的免疫系統很可能會將這些外來細胞識別為“非我”并發起攻擊，導致它們在發揮作用前就被清除。

在最新的研究中，MIT 的團隊著手解決如何讓 NK 細胞在患者免疫系統面前“隱身”的難題。通過深入研究免疫細胞間的相互作用，他們發現，如果 NK 細胞不攜帶一種名為人類白細胞抗原 (Human Leukocyte Antigen, HLA) I 類蛋白的表面蛋白，就能有效躲避宿主 T 細胞的攻擊。通常情況下，NK 細胞表面表達的 HLA 蛋白一旦被免疫系統識別為外來物，就會觸發攻擊。

為了利用這一機制，研究人員通過基因工程，讓細胞表達一段能夠干擾 HLA I 類蛋白基因的小干擾 RNA (short interfering RNA, siRNA)。同時，他們還植入了 CAR 基因以及另外兩種基因之一：程序性死亡配體 1 (PD-L1) 或單鏈 HLA-E (single-chain HLA-E, SCE)。PD-L1 和 SCE 蛋白能夠通過上調與癌細胞殺傷相關的基因，進一步增強 NK 細胞的效能。

所有這些基因片段都可以被整合到一個被稱為“構建體”的單一 DNA 片段上，這使得將健康的捐贈者 NK 細胞轉化為具備免疫規避能力的 CAR-NK 細胞變得異常簡便。研究團隊利用這一構建體，成功制造出靶向 CD-19 蛋白的 CAR-NK 細胞。CD-19 蛋白常見于淋巴瘤患者的 B 細胞癌細胞表面。

解除封印的 NK 細胞

研究人員在植入了人源化免疫系統和淋巴瘤細胞的小鼠模型上測試了這些 CAR-NK 細胞的威力。

實驗結果顯示，接受了新型 CAR-NK 細胞治療的小鼠，其體內的 NK 細胞種群至少維持了三周，并幾乎完全清除了體內的癌細胞。相比之下，在另外兩個對照組中——一組接受未經任何基因修飾的 NK 細胞，另一組接受僅攜帶 CAR 基因的 NK 細胞——宿主的免疫系統迅速攻擊并清除了這些外來的捐贈細胞。在這些小鼠體內，NK 細胞在兩周內就消失殆盡，癌癥則不受控制地蔓延。

研究人員還發現，這些經過精密工程改造的 CAR-NK 細胞引發細胞因子釋放綜合征的風險要低得多。細胞因子釋放綜合征是免疫療法中一種常見的、可能危及生命的嚴重副作用。

鑒于 CAR-NK 細胞潛在的更優安全性，Jianzhu Chen 預計，它們最終可能在某些應用場景中取代 CAR-T 細胞。他補充說，對于目前正在開發中的、用于靶向淋巴瘤或其他類型癌癥的 CAR-NK 療法，都可以通過引入本研究開發的構建體進行升級改造。

目前，研究團隊希望與丹娜—法伯癌癥研究所的同仁合作，盡快將這一方法推向臨床試驗。此外，他們還正與一家本地生物技術公司合作，測試利用 CAR-NK 細胞治療狼瘡的可行性。狼瘡是一種自身免疫性疾病，其特征是免疫系統錯誤地攻擊自身的健康組織和器官。

https://news.mit.edu/2025/engineered-natural-killer-cells-could-help-fight-cancer-1008