剛獲諾貝爾獎，Treg細(xì)胞研究再獲突破，來自華人團(tuán)隊(duì)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2025 年 10 月 6 日，2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文，他們發(fā)現(xiàn)并定義了調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞），揭示了其在防止免疫系統(tǒng)攻擊自身組織中所發(fā)揮的作用，開創(chuàng)了 Treg 細(xì)胞介導(dǎo)的外周免疫耐受這一新領(lǐng)域。

除他們?nèi)送猓?strong>Alexander Rudensky也對 Treg 作出了重要貢獻(xiàn)，2017 年，坂口志文、Fred Ramsdell和Alexander Rudensky就因在 Treg 領(lǐng)域的貢獻(xiàn)獲得了克拉福德獎。

2025 年 10 月 8 日，耶魯大學(xué)胡瑋、紀(jì)念·斯隆凱特琳癌癥中心Alexander Rudensky等人在 Nature 子刊Nature Immunology上發(fā)表了題為：Temporal and context-dependent requirements for the transcription factor Foxp3 expression in regulatory T cells 的研究論文。

該研究揭示了調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Foxp3表達(dá)的時間和情境依賴性要求——Foxp3 對于新生的 Treg 細(xì)胞不可或缺，但對于成熟的 Treg 細(xì)胞不再重要，而在壓力環(huán)境（嚴(yán)重炎癥、腫瘤環(huán)境）下，F(xiàn)oxp3 重新變得不可或缺。更重要的是，在腫瘤環(huán)境中，靶向 Treg 能夠選擇性破壞腫瘤內(nèi)的免疫抑制微環(huán)境，只削弱腫瘤中的Treg細(xì)胞，而不影響全身其他部位維持免疫平衡的 Treg 細(xì)胞，從而避免自身免疫副作用的發(fā)生，為開發(fā)更高效、更安全的癌癥免疫治療提供了新的思路和方向。

調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中不可或缺的“守望者”，其身份特征在于表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3。Foxp3 在 Treg 細(xì)胞分化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，通過利用 Foxp3 表達(dá)前在前體細(xì)胞中預(yù)先形成的表觀遺傳景觀，賦予其抑制功能和適應(yīng)性。

在非自身免疫易感遺傳背景的小鼠中表明，已分化的 Treg 細(xì)胞中 Foxp3 的表達(dá)是穩(wěn)定的，而新生成的 Treg 細(xì)胞則可能失去 Foxp3 的表達(dá)。在炎癥環(huán)境中，Treg 細(xì)胞會上調(diào) Foxp3 表達(dá)并增強(qiáng)其抑制功能，但在嚴(yán)重感染或自身免疫疾病中，尤其是在遺傳易感性或 IL-2 缺乏的情況下，Treg 細(xì)胞的 Foxp3 表達(dá)以及抑制功能都可能受損。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Foxp3 對 Treg 細(xì)胞的調(diào)控是“情境依賴的”（context-dependent）：它對新生成的 Treg 細(xì)胞絕對關(guān)鍵（對于其轉(zhuǎn)錄和功能程序的建立不可或缺），但在 Treg 細(xì)胞成熟穩(wěn)定后，其重要性會下降（成熟 Treg 細(xì)胞中 Foxp3 的缺失僅導(dǎo)致極小的功能和轉(zhuǎn)錄變化）；然而，在壓力環(huán)境下（例如嚴(yán)重炎癥或腫瘤），F(xiàn)oxp3 再次變得不可或缺。

研究團(tuán)隊(duì)使用了一種名為“化學(xué)遺傳學(xué)誘導(dǎo)蛋白降解”的技術(shù)，可以在活體動物中，在任何時間點(diǎn)，精確地快速降解 Foxp3 蛋白，這比基因敲除方法更能精準(zhǔn)地研究 Foxp3 在特定階段和特定環(huán)境下的功能。

該研究表明：

1、Foxp3 是 Treg 細(xì)胞的“入職培訓(xùn)師”：在新生成（newly generated）的 Treg 細(xì)胞中，一旦去除 Foxp3，Treg 細(xì)胞特有的基因表達(dá)程序和抑制功能就無法建立。這證實(shí)了 Foxp3 是 Treg 細(xì)胞身份和功能的“奠基者”。

2、成熟 Treg 細(xì)胞的驚人韌性：在穩(wěn)定狀態(tài)（steady state，即無疾病的正常生理?xiàng)l件下）下，成熟的 Treg 細(xì)胞即使失去了 Foxp3，其基因表達(dá)和抑制功能也只發(fā)生微小變化。這表明了，一旦 Treg 細(xì)胞完全成熟，其免疫抑制功能在很大程度上已經(jīng)變得不依賴 Foxp3 來持續(xù)維持。Foxp3 的作用更像是“啟動”了這個程序，而不是一直“按住開關(guān)”。這個程序的穩(wěn)定性是通過其他機(jī)制（例如表觀遺傳修飾）來長期維持的。

3、壓力環(huán)境下 Foxp3 再次成為“必需品”：在嚴(yán)重炎癥環(huán)境中，成熟的 Treg 細(xì)胞失去 Foxp3 后，其基因表達(dá)譜和細(xì)胞適應(yīng)性（fitness）會受到嚴(yán)重破壞。這說明在免疫系統(tǒng)“壓力山大”時，Treg 細(xì)胞重新變得高度依賴 Foxp3 來維持自身穩(wěn)定性和功能。這也解釋了在嚴(yán)重感染中 Treg 細(xì)胞功能受損的發(fā)現(xiàn)。

4、腫瘤中的 Treg 細(xì)胞對 Foxp3 異常敏感：腫瘤內(nèi)部的 Treg 細(xì)胞對 Foxp3 降解特別敏感，去除 Foxp3 會顯著削弱 Treg 的抑制功能，從而導(dǎo)致腫瘤縮小。最關(guān)鍵的，這并沒有引起嚴(yán)重的自身免疫副作用。

總的來說，這項(xiàng)研究極大地深化了我們對免疫調(diào)控的理解：Foxp3 的作用不是一成不變的，而是隨著 Treg 細(xì)胞的生命階段和外界免疫環(huán)境動態(tài)變化的；為理解在自身免疫疾病和嚴(yán)重感染中 Treg 細(xì)胞為何會“失效”提供了機(jī)制性解釋；指出了靶向 Foxp3可作為癌癥免疫治療的一種極具前景的新策略，其“情境依賴”的特性可能使其比廣泛抑制免疫的方法更安全。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02295-4