什么？尿液也能開(kāi)啟“造人”新可能？

長(zhǎng)久以來(lái)，在大眾的認(rèn)知范疇里，尿液這種人體排出的物質(zhì)，其應(yīng)用場(chǎng)景被牢牢禁錮在當(dāng)作肥料的狹小圈子里。當(dāng)然，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中也有觀點(diǎn)認(rèn)為尿液具備治病功效，只是這一說(shuō)法在不少人眼中，宛如無(wú)稽之談，被視作歪理邪說(shuō)，遭受著質(zhì)疑與否定。

然而，在生物科學(xué)家的眼中，尿液一直都是寶。做過(guò)體檢的人想必都知道尿檢這一項(xiàng)目，它的存在并非偶然。尿液作為人體主要的代謝廢物之一（當(dāng)然還有糞便和汗液），尿液中包含了人體無(wú)數(shù)代謝的產(chǎn)物，而這些產(chǎn)物，可以直觀的反映出人體內(nèi)各種代謝的狀態(tài)，這也是著名的代謝組學(xué)的依據(jù)之一。目前對(duì)尿液的代謝組學(xué)研究可謂是汗牛充棟。這一點(diǎn)足以佐證尿液的意義。

然而，本文卻要說(shuō)的是一個(gè)更新的東西，尿液提取細(xì)胞來(lái)轉(zhuǎn)換為干細(xì)胞。那么咱們就從干細(xì)胞聊起吧。

01，干細(xì)胞有什么作用？

先啰嗦的介紹下干細(xì)胞吧。大家都知道，干細(xì)胞是個(gè)好東西，這東西具有一個(gè)重要特征就是分化潛能。就是可以分化成各種組織、器官，甚至，重新分化成一個(gè)個(gè)體的潛能，被稱(chēng)為萬(wàn)能細(xì)胞。

干細(xì)胞分類(lèi)

最典型的干細(xì)胞就是胚胎干細(xì)胞，這個(gè)細(xì)胞可以完整發(fā)育成一個(gè)人（受精卵也可以認(rèn)為是干細(xì)胞，比如多胞胎）。但是隨著人的成長(zhǎng)，干細(xì)胞的全能性會(huì)受到影響。對(duì)于一個(gè)成年人，你要想找到一株全能干細(xì)胞，幾乎是不可能的。

但是我們可以找到全能性不那么高的干細(xì)胞，比如，造血干細(xì)胞，相信大家聽(tīng)過(guò)骨髓移植來(lái)治療白血病吧，其實(shí)就是移植造血干細(xì)胞。類(lèi)比的，我們可以通過(guò)誘導(dǎo)各種器官的干細(xì)胞來(lái)讓其發(fā)育成一個(gè)完整組織，這樣，我們幾乎可以無(wú)懼任何疾病了，心臟有問(wèn)題，直接誘導(dǎo)一個(gè)心臟出來(lái)，肝臟有問(wèn)題，誘導(dǎo)一個(gè)肝臟。

怎么樣，很興奮吧。

02，理想和現(xiàn)實(shí)差距有多大？

但是，我們發(fā)現(xiàn)，我們本身存在以下問(wèn)題

1，人體干細(xì)胞極其稀少

2，我們無(wú)法分離人體的干細(xì)胞。至少，除了骨髓，大部分人體的干細(xì)胞我們無(wú)法獲取（事實(shí)上，我們都不知道這些干細(xì)胞存在于什么地方）

3，大部分干細(xì)胞潛能太低，甚至，讓它分化為自身組織都挺困難的，最多是修修補(bǔ)補(bǔ)

4，人體的干細(xì)胞會(huì)衰老，所以不要指望干細(xì)胞源源不斷的去修復(fù)身體各個(gè)組織，最后成為一個(gè)特修斯之船

這就惱火了，本來(lái)有了干細(xì)胞，長(zhǎng)生不老不在話下，但是現(xiàn)在干細(xì)胞存在這么多問(wèn)題，難道我們注定要坐以待斃。

Of course not。既然干細(xì)胞可以分化成為各種組織細(xì)胞，那么，我們能否讓時(shí)光倒流，呸，不對(duì)，是讓這個(gè)流程倒流，讓各種組織細(xì)胞恢復(fù)到干細(xì)胞呢？答案是\(^o^)/YES!

03，通過(guò)體外轉(zhuǎn)換體細(xì)胞真有可能嗎？

2006年日本京都大學(xué)Shinya Yamanaka在世界著名學(xué)術(shù)雜志《細(xì)胞》上率先報(bào)道了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究。他們把Oct3/4,Sox2、c-Myc和Klf4這四種轉(zhuǎn)錄因子基因克隆入病毒載體，然后引入小鼠成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)其發(fā)生轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生的iPS細(xì)胞在形態(tài)、基因和蛋白表達(dá)、表觀遺傳修飾狀態(tài)、細(xì)胞倍增能力、類(lèi)胚體和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都與胚胎干細(xì)胞相似。

看到?jīng)]，讓一個(gè)成熟的組織細(xì)胞恢復(fù)到了胚胎肝細(xì)胞哦，這東西可是萬(wàn)能細(xì)胞，能夠直接分化成為一個(gè)人的哦。

這東西可比什么克隆更牛逼。比如克隆羊多利是把一個(gè)成年綿羊身上提取體細(xì)胞，然后把這個(gè)體細(xì)胞的細(xì)胞核注入另一只綿羊的卵細(xì)胞之中最終新合成的卵細(xì)胞在第三只綿羊的子宮內(nèi)發(fā)育形成了多利羊。說(shuō)穿了，本質(zhì)上只是一個(gè)體細(xì)胞重新發(fā)育成個(gè)體，但是這個(gè)體細(xì)胞由于已經(jīng)發(fā)育了多代，無(wú)法避免海弗里克極限問(wèn)題（正常細(xì)胞是有代數(shù)的，不是無(wú)限的，無(wú)限的那是癌），所以克隆羊從出生就是老態(tài)龍鐘的了，很快就死了。

而胚胎干細(xì)胞可以讓你像一個(gè)嬰兒一樣，真正的年輕，真正的從零開(kāi)始。

所以，這個(gè)發(fā)明，可以說(shuō)是開(kāi)天辟地式的，因此，06年發(fā)文章，2012年就拿了諾貝爾獎(jiǎng)，似乎是生理醫(yī)學(xué)類(lèi)最快的一個(gè)（要知道DNA雙螺旋這么偉大的發(fā)現(xiàn)都經(jīng)歷了9年）。

諾，就是這個(gè)大神，山中伸彌（還是很有范的，比11g好看）

順便說(shuō)一下，由于山中伸彌的成果太過(guò)轟動(dòng)，引發(fā)了整個(gè)生物領(lǐng)域的震撼。大家那么苦逼，做幾十年才能拿諾獎(jiǎng)，而這個(gè)東西這么輕松，開(kāi)啟了新世界的大門(mén)。于是有人在想，山中伸彌先生的方法其實(shí)還是有點(diǎn)復(fù)雜，能否有更加簡(jiǎn)單的手段呢。

于是，有個(gè)人冒出來(lái)了，就是這個(gè)更加出名的小保方晴子

小保方晴子，早些年科研領(lǐng)域最火的人，哈佛學(xué)術(shù)女神，無(wú)數(shù)生物人難以望其項(xiàng)背，估計(jì)連希格斯都被她蓋過(guò)了風(fēng)頭，結(jié)果在最巔峰的時(shí)候爆出了造假丑聞，毀了。

上面說(shuō)了那么多，就是告訴你一個(gè)事實(shí)——那就是，通過(guò)體外轉(zhuǎn)換體細(xì)胞，我們可以獲取干細(xì)胞。目前為止，幾乎所有的組織，都可以用這種技術(shù)來(lái)轉(zhuǎn)換成為干細(xì)胞。

04，尿一個(gè)人真成為一種可能了

但是，組織的來(lái)源是個(gè)很大的問(wèn)題，如何非侵入性獲取細(xì)胞呢？比如，拿你的心肝肺組織來(lái)做干細(xì)胞，肯定沒(méi)問(wèn)題，但是，那需要侵入式損傷（切除或穿刺），即便你說(shuō)好吧，用皮膚細(xì)胞，那也是一種破損行為。

而今天，我們要說(shuō)的是，非破損的，比無(wú)痛人流更簡(jiǎn)單的做法，就是尿液中提取細(xì)胞。

2012年，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（GIBH）的Miguel A. Esteban和裴端卿研究組在Nature Protocols雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重要成果。他們成功從尿液中獲取細(xì)胞，并用病毒載體引入重編程因子，將這些細(xì)胞重編程為iPSC。這項(xiàng)研究為iPS研究者們提供了一條非侵入性的細(xì)胞獲取途徑，使人類(lèi)尿液中的細(xì)胞成為了iPSC的一個(gè)理想來(lái)源。

2013年，他們?cè)俳釉賲枺岫饲浜团斯忮\研究組使用不整合到宿主基因組的載體（episomes）引入重編程因子，將人類(lèi)尿液中的細(xì)胞重編程為iPSC，并最終誘導(dǎo)其生成了神經(jīng)干細(xì)胞。這項(xiàng)研究當(dāng)時(shí)發(fā)表在Nature Methods雜志上。

當(dāng)然了，有的時(shí)候，人尿液里的細(xì)胞啊，活性不足，導(dǎo)致后續(xù)的“干”性不足，怎么辦?于是，潘光錦又在Stem Cell Reports上發(fā)表了新的研究，在該研究中，他們通過(guò)優(yōu)化尿液細(xì)胞重編程方案，大大提升了的重編程效率。

于是，到此，尿液提取細(xì)胞再進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為干細(xì)胞的障礙基本消除了。于是，今后，尿一個(gè)人成為一種極大的可能了。

參考文獻(xiàn)

Zhou T, Benda C, Dunzinger S, et al. Generation of human induced pluripotent stem cells from urine samples[J]. Nature protocols, 2012, 7(12): 2080-2089.

Wang L, Wang L, Huang W, et al. Generation of integration-free neural progenitor cells from cells in human urine[J]. Nature methods, 2013, 10(1): 84-89.

Li D, Wang L, Hou J, et al. Optimized Approaches for Generation of Integration-free iPSCs from Human Urine-Derived Cells with Small Molecules and Autologous Feeder[J]. Stem Cell Reports, 2016.