同行致遠 | 首個！優于標準療法，羅氏口服小分子3期積極結果公布

羅氏（Roche）今日宣布其3期evERA研究取得積極結果。該研究在既往接受過CDK4/6抑制劑與內分泌治療的雌激素受體（ER）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者中，比較在研療法giredestrant（GDC-9545）聯合依維莫司（everolimus）與標準治療聯合依維莫司的療效與安全性。根據新聞稿，這是含選擇性雌激素受體降解劑（SERD）的全口服治療方案與標準聯合治療相比獲得積極結果的首個頭對頭3期試驗。

evERA研究結果顯示，與標準內分泌治療聯合依維莫司相比，該組合在意向治療（ITT）人群及ESR1突變人群兩個共同主要終點上均顯著并具有臨床意義地改善了無進展生存期（PFS）。總生存期（OS）數據尚不成熟，但已觀察到明確的積極趨勢。安全性方面，giredestrant聯合方案耐受性良好，不良事件與各單藥已知安全性一致，未見新的安全性信號。

Giredestrant為一款口服、在研、潛在“best-in-class”的下一代SERD，且具有完全拮抗作用。其設計用于阻斷雌激素與雌激素受體結合，誘導受體降解，從而抑制或減緩腫瘤細胞生長。

羅氏旗下基因泰克（Genentech）的研發團隊曾在

Journal of Medicinal Chemistry

研究人員指出，雖然首款SERD fulvestrant在2002年首次獲得批準，但是它成藥特征方面的局限讓它只能通過肌肉注射給藥，限制了它與靶點的結合和效力。因此，開發口服SERD，并且改良SERD的效力、安全性和口服利用度成為多家公司的研究方向。

首先，研究團隊確定了一款在體外拮抗、降解和抑制增殖檢測中均表現出高度活性，并且具有好的口服利用度的候選化合物12。然而這款候選化合物因為親脂性較強，導致成藥特征不高。以這款候選化合物為基礎，研發團隊進行了一系列的化學改造。在維持其活性的同時，降低分子的親脂性，最終產生的候選化合物26與12相比溶解度提高了10倍，同時在拮抗、降解和抑制增殖檢測中表現的活性也提高了2-5倍。

進一步的優化生成了候選化合物33和35，它們具有最強的降解效率，同時在活性和成藥性方面取得了良好的平衡。

圖片來源：參考資料[2]

基于35和ERα的晶體結構，研究人員對35進行了微調，開發出更多的候選化合物。在經過多重體外檢測的評估之后，確定35不但具有良好的降解效率，而且在降解ERα之前就能夠有效地抑制ERα的活性，具有防止ERα激活靶點基因的雙重功能。

在多種動物模型的檢測中，35不但表現出良好的活性，還在體外和體內研究中表現出良好的安全性。而且，它與CDK4/6抑制劑聯用時，不但沒有表現出不良的藥物相互作用，而且在不同的小鼠模型中表現出增強抗癌效果。這款候選化合物最終被選定進入臨床開發，也就是正在臨床試驗中接受檢驗的giredestrant。

隨著今日giredestrant的臨床3期試驗積極結果的公布，該療法距離獲批上市又近了一步。讓我們期待該藥物在后續研發過程中順利推進，早日造福乳腺癌患者。

參考資料：

[1] Positive phase III results show Roche’s giredestrant significantly improved progression-free survival in ER-positive advanced breast cancer. Retrieved September 22, 2025 from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2025-09-22

[2] Liang et al., (2021). GDC-9545 (Giredestrant): A Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Antagonist and Degrader with an Exceptional Preclinical Profile for ER+ Breast Cancer. Journal of Medicinal Chemistry, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00847

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