云南
在腫瘤治療、自身免疫疾病等領域，醫用蛋白制劑正成為無數患者的“救命稻草”。從治療癌癥的單克隆抗體，到拯救糖尿病患者的胰島素，再到治療罕見病的酶替代制劑，這些由活細胞“生產”的生物藥，憑借精準靶向性改寫了許多疾病的治療史。
但與此同時，它們的價格卻讓不少患者望而卻步：2021年，某個針對淋巴瘤和實體瘤的CAR-T細胞治療產品上市后不久，就廣受社會關注，其治療費用高達120萬元。這些能救命的“蛋白”，為何會賣出“天價”？它們從實驗室到患者手中，經歷了怎樣的旅程？
從“無藥可醫”到“精準治療”：醫用蛋白制劑的誕生意義
生物藥通常是指利用蛋白質、酶、單克隆抗體、疫苗和肽等制備而成的醫用制劑，因其高特異性、更高的效力和靶向能力、更低的副作用，在癌癥、糖尿病、免疫疾病和傳染病等治療領域脫穎而出。在傳統小分子藥物時代，許多復雜疾病因難以找到精準靶點而陷入“無藥可醫”的困境。醫用蛋白制劑的出現，打破了這一局限。
從細胞到制劑的“萬里長征”
要理解醫用蛋白制劑高價的原因，首先要揭開其制備流程的神秘面紗。從研發到生產的全流程，堪稱一場“精度與耐心的考驗”。
步驟1：找到“生產工廠”并高效運轉——大規模發酵/細胞培養
生物藥的核心是具有治療活性的蛋白質，但蛋白質無法直接“合成”，必須依賴活細胞作為“生產工廠”，然后在生物反應器中進行大規模培養。在細胞培養過程中，對環境的要求極高，通常需要維持在相對較高的溫度（高于30攝氏度）和中性pH條件下，保持至少十天時間，直到足夠的蛋白質合成并分泌至胞外為止。從開始到收獲，期間任何微小波動都可能導致細胞死亡或蛋白表達異常。
生物制藥生產的上游工藝示意圖
（圖片來源：Advanced Drug Delivery Reviews）
步驟2：“提純”——從混合物中找到“黃金分子”
細胞培養結束后，培養液中除了目標蛋白，還含有大量雜質（細胞碎片、雜蛋白、病毒等），這對蛋白純度提出了較高的要求。分離和純化蛋白質的傳統方法是色譜法，往往需要通過多步層析（“類似篩子層層過濾雜質”）及過濾等工藝，將目標蛋白的純度提升至99.9%以上——這相當于從1噸混合物中精準提取出1克“純金”。與此同時，還面臨著色譜法處理能力有限，所用色譜柱耗材價格昂貴的問題，在這個過程中也會產生大量的液體廢物，提純成本較高。
生物制藥生產的下游工藝示意圖
（圖片來源：Advanced Drug Delivery Reviews）
步驟3：制劑與質控——確?！熬让帯钡陌踩?/strong>
提純后的蛋白需制成穩定的制劑（如注射液、凍干粉），這包括配制與混合、灌裝等步驟，還需嚴格質控：即無菌性、活性、穩定性等數十項檢測。在整個生產過程中，蛋白質會經歷多種破壞因素，如低pH、高鹽、凍融、光照、振蕩、剪切等，這些因素都可能會造成蛋白質的結構變化或降解，從而影響生物藥的質量。
不僅僅是“生產成本高”
醫用蛋白制劑的高價，遠非“生產復雜”能完全解釋。其背后是多重因素的疊加：
- 研發成本驚人
蛋白質天性“嬌弱”，是由數千個氨基酸像串珠子一樣連起來的大分子，結構極其復雜——就像一件精密折疊的絲綢襯衫，稍微遇到高溫、震動或酸堿環境，就會“散架”變形，失去藥效。例如單克隆抗體（mAb）分子由多個區域組成，包括兩個抗原結合片段（Fab），一個可結晶片段（Fc）和一個鉸鏈區域，分子量達到150千道爾頓（相當于8333倍的水分子量，水的分子量為0.018千道爾頓），分子本身結構復雜，同時其連接Fab和Fc的鉸鏈區域具有較高靈活性。更麻煩的是，溶液中的蛋白質還會“抱團”，就像人群擁擠時容易扎堆，蛋白質分子也會互相吸附、聚集，形成沉淀。這不僅浪費原料，還可能引發過敏反應。一款新藥從早期研發到臨床試驗再到上市，投入成本超20億美元，且藥物的臨床試驗風險較大。
單克隆抗體的一般結構
（圖片來源：Separation and Purification Technology）
- 給藥手段的挑戰
醫用蛋白制劑的給藥方式，影響著患者的使用體驗和治療成本。總體而言，高于90%的批準生物制劑是侵入性的，包括靜脈注射、皮下注射、肌肉注射等。
靜脈注射有助于立即和連續地將藥物輸送到循環系統，但需要在醫院由醫護人員非常謹慎地調整劑量。肌肉注射是藥物在人高度血管化的肌肉內輸送，使血液能夠均勻快速地吸收并納入體循環。這種給藥方式高達全球注射總量的75%，但可能會引發一些不必要的問題，例如骨膜炎，組織壞死，感染，神經和血管損傷等。
非侵入性藥物可以通過以下三種方式給藥：局部（包括眼科）、舌下含服或口服。局部給藥是這些類型中最常見的（50%），其次是舌下含服（25%）和口服給藥途徑（25%）。非侵入性藥物給藥總體上更安全，患者依從性和滿意度更高，但實際獲批的非侵入性生物制劑數量并沒有明顯或逐年增加的趨勢。例如，口服生物制劑深受患者青睞，但其最具挑戰性——保護蛋白質藥物免受胃酸和酶的消化、使植物細胞在腸腔內破裂以釋放蛋白質藥物、將治療性蛋白質通過腸上皮細胞輸送至免疫或循環系統。
基于這些給藥方式的限制，如靜脈注射的醫護人力成本、新型給藥技術的研發投入、頻繁注射的痛苦與間接損傷等，進一步抬高了生物制劑的成本。
- 儲存運輸艱難
將生物制劑純化至純度高于99%是生物制劑生產中最昂貴的一部分。經過如此大的投入，因生物制劑脆弱的性質，藥物保質期很短，需要全程冷鏈（通常為2-8攝氏度）進行儲存和運輸，相對普通貨車運輸耗能巨大，同時這個環節非常不穩定，運輸過程中一旦出現溫度波動便可能會導致藥物失效。
- 專利保護限制
對企業而言，需在專利保護期（通常20年）內收回成本，而藥物上市時往往僅剩10年左右的獨家銷售期。這是因為專利通常在藥物研發早期（如臨床前研究階段）就已申請，而從專利申請到藥物完成三期臨床試驗、獲得監管部門批準上市，平均需要10年左右。在這短短十余年的獨家期內，企業不僅要覆蓋數十億甚至上百億美元的研發投入，還要承擔藥物上市后監測（如不良反應追蹤）、生產工藝優化等持續成本。為應對專利到期后的市場競爭，企業往往需要在專利期內快速提升銷量，這也間接推高了生物藥的初期定價。
- 市場規模有限
全球已知的罕見病已有至少7000種，其中多數疾病的患者人數僅為百萬分之一甚至千萬分之一。許多蛋白制劑針對罕見病而研發，但患者群體少，且患者分布分散，藥物的流通和配送成本也隨之上升，因此難以通過“薄利多銷”降低價格。這種“小眾需求”直接導致生產規模難以擴大，只能“小批量、多批次”進行，而每批次生產的啟動成本（如生物反應器清潔、耗材更換、質控流程）是固定的，分攤到每支藥物上的成本自然居高不下。
未來可期，讓“天價藥”走下神壇
醫用蛋白制劑的“天價”困局，本質是一場與蛋白質“嬌弱天性”的持久戰。隨著生物技術與多學科的深度融合，醫用蛋白制劑正從“小眾高價”向“大眾可及”邁進，具體突破路徑已初現端倪：
在生產端，新型細胞工程技術正打破傳統培養的效率瓶頸，如2025年發布的使用微載體和生物反應器進行封閉且可擴展的3D培養工藝，在3升生物反應器的優化條件下，可實現間充質基質細胞的高倍擴增，細胞存活率高，回收效果好。
純化環節的創新同樣值得期待，一些如結晶法等低成本純化手段正在被應用。研究者們選擇帶電聚合物、聚糖、生物模板等物質作為成核劑（一種能夠促進結晶的物質類別），利用其與蛋白質分子的表面發生直接或間接的化學相互作用，可以得到穩定性和生物利用度更高的蛋白質藥物晶體。
而微球緩釋技術，可以降低給藥頻率，既可以長效控制，也可以降低冷鏈運輸的頻次與成本。最近，一種氣體剪切微流控策略制造的微球，該微球含有三個負載胰島素的腔室，腔室的釋放數量可以隨血糖濃度而調整，可以實現對血糖水平35小時的精確控制，并且封裝效率、穩定性和生物相容性均較好。
科技創新的終極目標，是讓每一項進步都能惠及普通人?；蛟S在不久的將來，這些曾讓人望而卻步的“蛋白制劑”會像抗生素一樣，成為觸手可及的“救命常規藥”，而這背后，是無數科研人員對“精準治療”與“普惠醫療”的雙重追求。
出品：科普中國
作者：郝琪（中國生物工程學會會員、河北工業大學在讀博士）
監制：中國科普博覽
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