告別-80℃，冰箱就能存！凍干技術讓干眼癥藥物實現“存儲自由”

嚴重干燥性角結膜炎患者的彌漫性麗絲胺綠染色（一種眼科檢查圖像，麗絲胺綠是一種染色劑，用于檢測眼表損傷，染色區域表示角膜和結膜上皮受損的部位）。

電腦屏幕前工作八小時，手機刷到深夜，空調房里一待就是一整天——這是許多人的日常，也是眼睛健康的噩夢。當眼睛開始頻繁出現干澀、刺痛、異物感時，干眼癥很可能已經悄然而至。作為現代社會的流行病，干眼癥正影響著全球數億人的生活質量。

令人振奮的是，中國科學院上海藥物研究所研究員張繼穩團隊的最新研究成果，為干眼癥的治療帶來新希望。研究團隊成功破解了一個長期困擾醫學界的難題：如何讓治療干眼癥的生物藥物擺脫零下80攝氏度超低溫儲存的束縛？他們通過一種巧妙的凍干技術，讓這些原本極其“嬌貴”的細胞外囊泡藥物能夠在普通冰箱的4℃環境下保存兩個月以上。這一技術進步意味著這種先進療法有望從大型醫院走進社區診所，讓更多患者受益。

干眼癥：眼睛的“潤滑劑”出了狀況

要理解這項研究的意義，我們首先需要了解干眼癥是什么。正常情況下，我們的眼睛表面覆蓋著一層薄薄的淚膜，它就像眼睛的“潤滑劑”，不僅能保持眼表濕潤，還能提供營養、抵御細菌。當淚液分泌不足或蒸發過快時，這層保護膜就會出現問題，導致眼睛干澀、發炎，這就是干眼癥。

目前治療干眼癥的方法主要包括人工淚液、抗炎藥物等，但這些治療往往見效緩慢且療程較長。更重要的是，它們只能緩解癥狀，難以從根本上修復受損的眼表組織。因此，科學家們一直在尋找更有效的治療方法。

（圖片來源：維基百科，作者：Jesse Vislisel, MD and Brice Critser, CRA）

細胞間的“快遞”——細胞外囊泡

近年來，一種被稱為“細胞外囊泡”的微小結構引起了科學家的注意。如果把細胞比作工廠，那么細胞外囊泡就像是細胞發出的“快遞包裹”。這些直徑只有幾十到幾百納米的小泡，攜帶著蛋白質、核酸等各種“貨物”，在細胞之間傳遞信息，調節各種生理功能。

特別值得一提的是，從牛奶中提取的細胞外囊泡（mEVs）具有獨特的優勢。研究發現，這些來自天然食品的囊泡不僅安全性高，還具有調節免疫、抗炎、促進細胞遷移和增殖等多種功能。這些特性使它們成為治療干眼癥的理想候選者。

然而，要將細胞外囊泡應用于臨床治療，還面臨著一個巨大的挑戰——儲存問題，如何才能讓這種“快遞包裹”保持新鮮呢？

根據國際細胞外囊泡學會的建議，這些囊泡需要在-80℃的超低溫冰箱中保存。想象一下，如果每個醫院、診所都需要配備這樣昂貴的設備，還要考慮運輸過程中的冷鏈保障，將大大增加治療成本，限制這種療法的推廣應用。

就像新鮮的水果需要適當的保存方法才能延長保質期，科學家們也在尋找讓細胞外囊泡在常規條件下保持“新鮮”的方法。

來自細菌的啟發：依克多因的神奇保護

故事的轉折點出現在一種叫做“依克多因”的天然物質上。依克多因分子本質上是一種環狀氨基酸。1985年，由德國波恩大學的加林斯基教授在埃及沙漠的瓦迪·納特倫鹽湖中棲息的外硫紅螺旋菌屬細菌中發現。想象一下，在高鹽度的鹽湖、炎熱的沙漠，或是強輻射的環境中，某些微生物依然能夠頑強生存，它們的“秘密武器”就是依克多因。

依克多因的保護機制非常巧妙。它能在生物分子周圍形成一層穩定的水化層，就像給它們穿上了一件“防護服”。這層水化屏障通過“優先排斥”效應，防止蛋白質聚集，穩定核酸結構。對于具有脂質雙層結構的細胞外囊泡來說，依克多因還能增加膜的流動性，增強囊泡的穩定性。

依克多因分子結構

（圖片來源：維基百科）

凍干技術：讓“囊泡包裹”保持“新鮮”

基于依克多因的保護作用，研究團隊采用了一種叫做“凍干”的技術。“凍干”即冷凍干燥，是利用低壓冷凍使水分升華的干燥方法。這一方法常被用于食品加工領域，比如制作凍干草莓、凍干蔬菜等。其原理類似于把新鮮食品制作成方便面——通過快速冷凍和真空干燥，去除水分的同時保持原有的結構和功能。使用時，只需要加水“復原”即可。

凍干草莓

（圖片來源：維基百科 Savant-fou）

為了驗證這個想法的可行性，研究團隊進行了一系列精密的實驗。首先，他們用β-半乳糖苷酶作為指標來評估囊泡的活性保持情況。這種酶就像是囊泡內部的“活力指示器”，如果囊泡在凍干過程中受到損傷，酶的活性就會下降。實驗結果令人振奮：添加了依克多因的凍干囊泡能夠更好地保持酶活性，這就像泡方便面時還保持原有的口感和營養。

接下來，科學家們通過熒光共振能量轉移技術進一步驗證囊泡的完整性。他們給囊泡貼上特殊的熒光標記，就像給包裹貼上防偽標簽，通過觀察熒光信號的變化來判斷囊泡是否完好無損。經過反復試驗，他們發現1.5%的依克多因濃度能夠最好地維持囊泡結構，這一黃金比例的發現為后續研究奠定了基礎。

最關鍵的測試是長期穩定性實驗。研究人員將用不同方式處理的囊泡在4℃的普通冰箱中保存60天，觀察它們的變化。未經處理的囊泡就像放置過久的水果，體積明顯增大，數量減少，出現了“腐爛變質”的跡象。而用依克多因保護的凍干囊泡在同樣條件下幾乎沒有變化，依然保持“新鮮”，這個結果讓整個研究團隊都感到興奮。

從實驗室到臨床治療：凍干囊泡的神奇療效

有了穩定的儲存方法，下一步就是驗證治療效果。研究人員首先在體外細胞實驗中測試，他們將人角膜上皮細胞暴露在高滲環境中——這種環境會模擬干眼癥時眼表細胞面臨的壓力。結果發現，凍干后的囊泡依然能夠有效保護這些細胞，就像給它們披上一層隱形的防護鎧甲。

動物實驗數據同樣具有說服力。研究團隊使用苯扎氯銨誘導新西蘭兔產生干眼癥，這種化學物質會破壞眼表，造成與人類干眼癥相似的癥狀。隨后，他們將患病的兔子分成幾組，分別接受不同的治療。

經過一段時間的治療，研究人員通過角膜染色來評估角膜損傷的修復情況。染色越深，說明損傷越嚴重。結果顯示，未治療的模型組評分高達6.50±5.17，表明角膜損傷嚴重；單純使用依克多因的組別評分為4.80±2.40，有一定改善；而使用凍干囊泡治療的組別，評分僅為1.50±1.64，角膜修復效果最為顯著。

淚液分泌量是評價干眼癥改善的另一個重要指標。正常兔子的淚液分泌量約為13.2±2.12毫米，而患病后降至6.00±0.91毫米。經過治療，依克多因組恢復到11.0±1.29毫米，凍干囊泡組更是達到11.5±1.64毫米，幾乎恢復到了正常水平。這些數據有力地證明了凍干囊泡不僅能促進角膜修復，還能恢復正常的淚液分泌功能。

（圖片來源：參考文獻[1]）

微小創新，巨大影響

這項研究的意義遠不止于解決了細胞外囊泡作為藥物載體時的儲存問題，其更深層的價值在于通過巧妙的技術創新，實現了先進的生物療法從實驗室到臨床的跨越式發展。

展望未來的應用場景：醫生不再需要昂貴的超低溫設備，只需要普通冰箱就能儲存這種藥物；患者可以在家中方便地使用，不必頻繁往返醫院；即便是偏遠地區的患者，也能享受到這種先進療法的益處。這種便利性的提升，將惠及更廣泛的干眼癥患者群體。

更重要的是，這種方法不僅適用于干眼癥治療。細胞外囊泡在治療各種眼部疾病、促進傷口愈合、調節免疫等方面都有巨大潛力。隨著儲存瓶頸的攻克，這些應用前景將全面打開。未來，我們可能會看到更多基于細胞外囊泡的創新療法進入臨床應用階段，造福更多患者。

從極端環境的細菌到干眼癥患者的福音，這個跨越億萬年進化歷程的“技術轉移”，展現了基礎研究轉化為臨床應用的美妙過程。對于全球范圍內數以億計的干眼癥患者來說，這種便捷、有效的新療法能夠幫助他們重新擁有明亮、舒適的雙眼。科學的進步，就是這樣一點一滴地改善著我們的生活。

參考文獻：

[1]Zhang J, et al. Alleviation of dry eye disease with lyophilized extracellular vesicles. Journal of Controlled Release, 2025.

出品：科普中國

作者：郭菲（煙臺大學）

監制：中國科普博覽