Nature：羅敏敏團隊發現抑郁癥治療新機制，帶來更安全更有效的抗抑郁療法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

單次亞麻醉劑量的氯胺酮（Ketamine）能迅速、顯著且持久地產生抗抑郁效果，這種效果通常在數小時內顯現，并能持續數天。這種療效激發了人們去揭示其治療作用背后的分子和細胞機制的努力，目的是開發更安全、更有效的治療方法。最初被認定為 NMDAR 拮抗劑的氯胺酮，如今被認為會影響一系列神經調節劑。氯胺酮會改變神經元活動，并促進與重度抑郁癥（MDD）相關的腦區（例如內側前額葉皮質（mPFC）和海馬體）的突觸可塑性。

電休克療法（ECT）是另一種起效迅速的抗抑郁干預手段，也被證明能調動大腦中的多種神經調節劑。但電休克療法（ECT）的潛在機制也尚未完全明了。

2025 年 11 月 5 日，北京腦科學與類腦研究所羅敏敏研究員、中國科學院長春應用化學研究所王曉輝研究員作為共同通訊作者（樂晨雨、王娜為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT 的研究論文。

該研究表明，腺苷信號驅動了氯胺酮（Ketamine）和電休克療法（ECT）的抗抑郁作用，可作為治療重度抑郁癥的可操作靶點，適用于開發可擴展的非侵入式抗抑郁療法。

氯胺酮（Ketamine）和電休克療法（ECT）都能夠迅速緩解難治性抑郁癥的癥狀。目前，我們這兩種療法的作用機制仍不清楚，而這對于提高治療的精準度至關重要。

在這項最新研究中，研究團隊通過使用小鼠模型，確定了腺苷信號是這些干預措施發揮抗抑郁作用的核心途徑。

基因編碼的腺苷傳感器實驗結果以及實時光學記錄顯示，這兩種療法均會在包括內側前額葉皮質（mPFC）和海馬體在內的關鍵情緒調節腦區引發強烈的腺苷激增。遺傳或藥理學上破壞 A1 和 A2A 腺苷受體，可消除其這氯胺酮和電休克療法的抗抑郁效果，這確立了腺苷信號在抗抑郁效果中的關鍵作用。

氯胺酮（Ketamine）和電休克療法（ECT）誘導內側前額葉皮層腺苷激增

氯胺酮誘導大腦腺苷釋放的機制

值得注意的是，腺苷在內側前額葉皮質（mPFC）中的信號傳導特異性地驅動抗抑郁作用。

氯胺酮通過調節細胞代謝來提高腺苷水平，從而增加細胞內腺苷含量，且不會導致神經元過度活躍。利用這一機制，研究團隊開發出了氯胺酮衍生物，這些衍生物能增強腺苷信號轉導，并在治療劑量下表現出更好的抗抑郁效果和更少的副作用。

此外，急性間歇性低氧（acute intermittent hypoxia）是一種非藥物干預手段，通過控制性降低氧氣水平，可提高大腦腺苷水平并產生抗抑郁效果，其作用機制與氯胺酮和電休克療法類似。

總的來說，該研究證實，腺苷是快速起效抗抑郁藥物/療法的關鍵介質，也是治療重度抑郁癥的可操作的靶點，適用于開發可擴展的非侵入療法。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09755-9