陳潔平教授：基因組大數據驅動血液系統罕見病精準診療

2025高博血液學術大會期間，我們特邀陸軍軍醫大學附屬第一醫院陳潔平教授進行采訪，闡述了基因大數據在疾病亞型解析、新靶點發現及臨床轉化中的關鍵作用，為血液罕見病領域提供新視野。

Q1

血液系統罕見病因其低發病率和高異質性，診斷和治療長期以來是臨床的巨大挑戰。您認為臨床上哪些具體的、未被滿足的需求是驅動您團隊進行大規?；蜓芯康暮诵膭恿?？您能分享一些相關具體案例嗎？

陳潔平教授：血液系統罕見病作為獨立疾病體系，其臨床認知與科研進展近年來已逐漸獲得廣泛關注。盡管目前文獻報道的血液系統罕見病種達28類，但實際疾病譜遠超此數目，大量未明病因及發病機制的病種仍需深入探索。該領域研究面臨的核心挑戰在于疾病異質性顯著，即便同一疾病亞型，其分子遺傳學特征亦可能存在顯著差異。

以先天性粒細胞缺乏癥為例，該病已明確涉及十余種致病基因，每位患者的基因突變位點及類型均可能不同。本團隊曾接診一例嚴重粒細胞缺乏患兒，其父母均攜帶G6PC3基因單堿基突變，而患兒因同時遺傳父母雙方的突變導致臨床表現顯著加重。此類患者若未經基因測序分析則難以明確診斷，因此精準的基因診斷具有重要臨床價值，可使患者有機會接受CRISPR-Cas9基因編輯治療，結合自體造血干細胞移植，最終實現潛在治愈。

另一個典型案例則是通過對四代家族成員進行全外顯子組測序，發現其存在共同的MLL3基因突變，該突變與家族中多例惡性腫瘤的發生密切相關。此案例印證了基因組大數據分析在揭示家族性腫瘤發病機制中的關鍵作用。

上述實踐表明，基因檢測技術的臨床應用不僅推動了血液系統罕見病的診斷革新，更為個體化治療方案的制定提供了分子生物學依據，標志著精準醫學在血液病學領域的實質性進展。

Q2

血液系統罕見病研究面臨的最大瓶頸之一是單個中心樣本量極其有限?；虼髷祿芯坑型蔀槠平膺@一困境的關鍵。您能否具體闡述一下，您團隊是如何利用、整合基因大數據，來克服我國血液系統罕見病面臨的難題，從而發現那些單中心研究無法觸及的新致病/易感基因、罕見變異或疾病亞型特征？同時，在相關體系建設中，您有哪些經驗或關鍵要素可以分享？

陳潔平教授：臨床實踐中觀察到，即便針對同一疾病譜系，不同個體的基因組特征仍存在顯著異質性，這一現象促使研究者從單個特殊罕見病切入，通過大規模基因組數據分析揭示疾病分子機制。

以地中海貧血為例，盡管同屬該疾病類別，每位患者的基因突變位點及類型均可能存在差異。通過系統性數據分析，可明確突變熱點區域，從而為個體化治療提供依據——針對特定變異位點實施基因編輯干預；同時，基于公共致病通路的探索，如通過CRISPR-Cas9技術調控胎兒血紅蛋白表達以刺激其生成，可為該類疾病開發廣譜治療策略，此類研究高度依賴大規?；蚪M數據的整合分析。

針對NK-T細胞淋巴瘤領域，其預后與特定基因組特征密切相關。通過大規模隊列的基因組數據分析，研究團隊發現該疾病中存在新的易感基因座，這些基因座與患者的不良預后顯著相關。此發現不僅深化了對NK-T細胞淋巴瘤分子病理機制的理解，更為后續靶向干預治療，如針對新發現基因座的精準治療策略，提供了關鍵分子標志物，體現了基因組大數據分析在罕見病診療中的核心價值。

Q3

相信基因大數據研究成果最終的目標是惠及患者。展望未來，您認為基于基因大數據的發現將如何實質性改變血液系統罕見病的臨床實踐？基因大數據研究已經帶來或即將帶來哪些進展或潛在突破？未來是否有進一步的探索方向？

陳潔平教授：基因大數據研究在罕見病領域兼具深遠的臨床價值與重大科學意義，這一領域未來發展前景廣闊。當前存在大量尚未被充分認知、研究或報道的罕見病種，其病因及發病機制仍待闡明，部分病例甚至歷經十余年臨床診療仍無法明確診斷。針對此類疾病開展系統性研究，有望在診斷技術及治療策略上實現重大突破。

例如，基因組學技術的臨床轉化可實現罕見病的早期篩查與精準診斷。結合三代試管嬰兒技術（PGT），在胚胎植入前階段即可對致病基因進行干預，從源頭阻斷遺傳性罕見病的垂直傳遞，顯著降低新生兒罕見病發生率，這為優生優育提供了重要的技術支撐。

此外，基因大數據的深度挖掘有助于發現新的疾病相關靶點，推動孤兒藥研發進程。這些研究成果將直接惠及臨床實踐，為罕見病患者的藥物可及性及個體化治療方案的制定提供科學依據。

綜上所述，基因大數據研究有望從診斷、治療及預防多維度推動罕見病領域發展，具有廣闊的應用前景與重要的社會價值。

會場花絮

內容來源：《腫瘤瞭望–血液時訊》編輯部