默認(rèn)結(jié)論的“穩(wěn)固”表象下，是否暗藏“錯誤”危機(jī)？

在科學(xué)發(fā)展的漫長歷程中，有這樣一個令人深思的故事。曾經(jīng)，人們普遍默認(rèn)“以太”這種物質(zhì)充斥著整個宇宙，它是光等電磁波傳播的介質(zhì)。這個結(jié)論在當(dāng)時的科學(xué)界被廣泛接受，仿佛是不可置疑的真理。然而，隨著實驗技術(shù)的不斷進(jìn)步和科學(xué)思維的深入發(fā)展，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)，這個被大家默認(rèn)許久的“以太”結(jié)論，竟是建立在錯誤的假設(shè)之上。這一驚人的發(fā)現(xiàn)不禁讓我們反思：在我們當(dāng)下所默認(rèn)的眾多結(jié)論中，是否也隱藏著類似的錯誤呢？我今天來說一個生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的東西吧。

01，被大家默認(rèn)的結(jié)論都是對的嗎？

和數(shù)學(xué)物理化學(xué)不大一樣，生物，其實很缺乏“公理”，這也是我以前的簽名“生物專治不服”的道理來源。這個專治不服，不只是他人，包括我自己。

而對于生物這門實驗科學(xué)來說，最大的問題也在于此，就是，你可以認(rèn)為某個結(jié)論可以覆蓋很大比例，但是你不能認(rèn)為這個結(jié)論就是放之四海而皆準(zhǔn)的，甚至連隨著時間變化都不一定

在生物學(xué)領(lǐng)域，一個可能被大家默認(rèn)的結(jié)論是錯的，那么如果不被發(fā)現(xiàn)，那就會引發(fā)很多問題。比如，藥物劑量的問題。

有個藥物叫華法林（Warfarin），這是一個非常經(jīng)典的口服抗凝藥物，用于治療血栓，如深靜脈血栓和肺栓塞，以及預(yù)防中風(fēng)的人誰擁有心室顫動，瓣膜性心臟病或人工心臟瓣膜，已經(jīng)在臨床上使用了70年了，按理說，應(yīng)該算是某種意義上的“默認(rèn)結(jié)論”了吧。

02，藥物劑量僅僅和體重有關(guān)系嗎？

在華法林的說明書上，會標(biāo)注使用劑量，醫(yī)生會根據(jù)劑量給出建議用量，這也是基本操作，至于劑量是怎么來的，主要是在臨床實驗階段就算出來了，后續(xù)大家只需要參考劑量即可。一般劑量主要是參考體重來的。

然而，現(xiàn)實中，總是存在一些群體，他們按照標(biāo)準(zhǔn)劑量服用后，會發(fā)生一些一些預(yù)期之外的事情。比如，藥物效果不夠，這是最常見的問題，這還好。還有會發(fā)現(xiàn)，參考劑量效果太大了，也就引發(fā)了不良事件，甚至出血的問題（抗凝過度了）。

不過大家一般認(rèn)為這可能就是個體差異吧，畢竟每個藥物都可能會有這個問題，這已經(jīng)是司空見慣的事情了。臨床上遇到的藥物不良反應(yīng)太普遍了，而醫(yī)生開藥的時候，也只能說憑借指導(dǎo)和經(jīng)驗來開，但是無法預(yù)知其劑量和副作用，只能通過患者的使用效果來看了。

這似乎是一個默認(rèn)結(jié)論了。

03，如何否定默認(rèn)的結(jié)論？

不過，還是有的人不信邪，他們總覺得這種事情，并不能默認(rèn)為自然發(fā)生就忽視了，一切純粹依靠運氣來檢驗藥物以期待自己不會恰好遇上藥物劑量和自己不符這種事情不太合理。

于是，他們就對華法林進(jìn)行了研究，最早的時候，他們對華法林的代謝機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)華法林主要有兩個關(guān)鍵的酶。

1 CYP2C9，這個酶是負(fù)責(zé)華法林體內(nèi)代謝的酶。

2 VKORC，這個酶是華法林發(fā)揮作用的酶

不過，和所有的基因一樣，不可避免存在基因變異。而科學(xué)家們把華法林的效果和這倆基因的變異進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，有了大發(fā)現(xiàn)。

這兩個酶的基因型竟然和華法林的效果有密切關(guān)系。相比于野生型，

攜帶一個CYP2C9*2等位基因，華法林的日劑量需要減少17%，

攜帶一個CYP2C9*3等位基因，華法林的日劑量需要減少37%，

對于VKORC1來說，該基因可以解釋高加索人群30%藥物劑量的區(qū)別。

這意味著什么，如果你沒有進(jìn)行基因檢測，不清楚你自己是哪個基因型，那么就麻煩了。假如你剛好是CYP2C9*3等位基因類型，但是醫(yī)生不清楚啊，他按照正常量開藥了，那么事實上，你已經(jīng)超量37%了。超量的后果，可以想象，輕則引發(fā)身體不適，重則可能引發(fā)嚴(yán)重后果。

2010年，F(xiàn)DA讓華法林修改了藥物說明書，要求服用華法林，需要進(jìn)行基因檢測，然后根據(jù)基因檢測結(jié)果來進(jìn)行藥物配給。

如上圖所示，如果你是VKORC1的GG型和CYP2C19的1/2型,那么你需要服用5-7mg即可。但是如果你是VKORC1的AA型和CYP2C19的1/3型，那么你必須減量，服用0.5-2mg。如果你按照5-7mg的服用，那么你的藥量超標(biāo)了好幾倍，后果可想而知，抗凝過度了，那就變成出血了。

這就是一個典型的驗證默認(rèn)結(jié)論時候發(fā)現(xiàn)意外并找出意外的根本因素的例子。如果你默認(rèn)了按照體重來服用華法林后，出現(xiàn)劑量問題及副作用的事情只是一個隨機(jī)事件，那么，你極有可能錯過了這背后的本質(zhì)原因，那么最終就會導(dǎo)致很多人本來可以避免這種問題，卻最終因此而受到影響了。

04，生物專治各種不服

事實上，生物醫(yī)藥方面，默認(rèn)結(jié)論很多時候會挑戰(zhàn)大眾的認(rèn)知，最后讓大家有了新的認(rèn)知。就比如經(jīng)常說的ADE效應(yīng)，也就是抗體以來增強(qiáng)問題。

按照基本的免疫理論，抗原刺激產(chǎn)生抗體，然后接下來再次遇到病毒來襲，那么就可以做到免疫。這就是疫苗的基本理論。

然而，現(xiàn)實中，卻發(fā)現(xiàn)，有的時候，并非如此，有的時候，疫苗打了也沒效果，那么，你是默認(rèn)這只是個體差異？

甚至，更有甚者，有的人，感染了1型登革熱，結(jié)果2型登革熱來了，不僅無法抵抗，病情還會加劇。依然認(rèn)為是偶然？是個體差異？結(jié)果科學(xué)家不信邪，仔細(xì)研究了一下，發(fā)現(xiàn)，登革熱存在抗體以增強(qiáng)效應(yīng)。感染過后，新的病毒入侵，這些抗體不僅不抵抗病毒，還會協(xié)助病毒進(jìn)入細(xì)胞，提高感染率，這一現(xiàn)象就是抗體依賴性增強(qiáng)作用。

于是得了這病，一個新的病毒株感染，可能不僅不能抵抗，反而會更嚴(yán)重。如下圖所示，右側(cè)下圖就是ADE效應(yīng)。

這也是為什么科學(xué)家要持續(xù)關(guān)注疫苗研發(fā)中的副作用問題，到底是純粹的偶然？還是有其背后的必然。如果沒有這些研究，估計大家還是以為登革熱這問題是偶然呢。

所以，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，驗證已經(jīng)默認(rèn)的結(jié)論

1，如果證實默認(rèn)結(jié)論，那么擴(kuò)大了實驗群體，證實這個結(jié)論可以進(jìn)一步適合該群體。比如xx藥物對美國人有用，對中國人有沒有用。具體的，對北京人和上海人是否一樣有效？（人群異質(zhì)性問題）

2，如果否定默認(rèn)結(jié)論，那么就必須考慮這種負(fù)結(jié)果，到底是偶然還是必然？如果有必然，那必然到底在哪里？