金京玉&張亞晶主任：CAR-T治療為自身免疫疾病患者帶來新希望

CAR-T細胞療法在血液腫瘤治療中的突破性成果讓人類看到免疫療法的巨大潛力，隨著發(fā)病機制干預(yù)認識的深入，研究者逐漸將目光投向自身免疫性疾病；由于B細胞在這類疾病的發(fā)病過程中扮演關(guān)鍵角色，CAR-T療法憑借其精準(zhǔn)且深度清除異常B細胞的能力，正在成為解決自身免疫性疾病的新興策略。本期特別邀請原解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕科金京玉主任、北京高博博仁醫(yī)院成人自身免疫性疾病細胞治療中心張亞晶主任，共同深入探討CAR-T在自身免疫病領(lǐng)域的研究進展與臨床應(yīng)用。

自身免疫性疾病的治療現(xiàn)狀

正常情況下，人體免疫系統(tǒng)不會攻擊自身組織，而在自身免疫病患者體內(nèi)，免疫系統(tǒng)識別錯誤，將機體自身組織當(dāng)作攻擊目標(biāo)，免疫細胞會持續(xù)攻擊關(guān)節(jié)、皮膚、腺體、血管及多個器官系統(tǒng)，引發(fā)廣泛的炎癥反應(yīng)和組織損傷。常見的自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、皮肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及ANCA相關(guān)性血管炎等，這些疾病通常會表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，并可在患者體內(nèi)檢測到不同類型的自身抗體。

自身免疫性疾病的病因通常較為復(fù)雜，與遺傳、環(huán)境、感染及激素水平波動等多重因素相關(guān)，一旦發(fā)病，往往表現(xiàn)為病程長、反復(fù)發(fā)作，并難以根治，臨床針對這類疾病的治療目標(biāo)是盡可能緩解患者癥狀、減少復(fù)發(fā)、維持患者的生活質(zhì)量。

自身免疫性疾病的治療目前以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑和小分子靶向藥物為主：

1. 糖皮質(zhì)激素具有強效抗炎作用，是多數(shù)患者在急性發(fā)作期的首選；

2. 免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、來氟米特等可幫助控制免疫異常，減少復(fù)發(fā)；

3. 生物制劑如TNF-α抑制劑、白細胞介素-6拮抗劑等主要針對炎癥性疾病，B細胞靶向抗體適用于難治性結(jié)締組織病，同時可減少激素和免疫抑制劑的應(yīng)用。

4. 小分子JAK抑制劑為部分炎癥型疾病提供了口服精準(zhǔn)調(diào)控方案。

隨著研究進展，自身免疫病治療正逐步從“廣譜免疫抑制”轉(zhuǎn)向“靶向調(diào)控+個體化管理”，患者實現(xiàn)“帶病生存、生活如常”的長期管理目標(biāo)已成為現(xiàn)實可能。

CAR-T療法的作用機制：

從靶向清除到免疫重建

在某些自身免疫性疾病中，異常的B細胞常被認為是“幕后元兇”，它們不僅會產(chǎn)生大量自身抗體，還能通過抗原遞呈和釋放炎性因子激活T細胞，引發(fā)廣泛的組織炎癥和器官損傷，因此，清除異常B細胞成為控制這類疾病的關(guān)鍵策略。

CAR-T療法通過從患者體內(nèi)提取T淋巴細胞，在體外通過基因工程手段賦予其嵌合抗原受體（CAR），使其具備識別并殺傷特定靶細胞（如CD19或BCMA陽性的B細胞）的能力。經(jīng)過改裝的細胞經(jīng)過擴增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，CAR-T細胞就可在全身范圍內(nèi)定向?qū)ふ也⑶宄惓；罨腂細胞，進而切斷疾病的根源。打個比方來說，CAR-T就像是將普通士兵訓(xùn)練成配備了雷達的特種兵，精準(zhǔn)打擊那些造成持續(xù)炎癥和組織損傷的“敵方細胞”。

傳統(tǒng)手段如抗CD20單抗（如利妥昔單抗）雖然可以短期抑制B細胞活性，但其靶向范圍有限，無法清除成熟的漿母細胞和組織內(nèi)的長壽漿細胞，易出現(xiàn)清除不徹底、反復(fù)發(fā)作的問題；而CAR-T技術(shù)以CD19或BCMA為靶點，具有更深層次的組織浸潤能力，且能覆蓋更廣泛的B細胞亞群，從而實現(xiàn)更徹底的免疫清除。

更重要的是，CAR-T在清除病灶后能夠促進免疫系統(tǒng)重建，在異常細胞被徹底清除后，體內(nèi)會重新生成表型正常的幼稚B細胞，逐步建立新的免疫平衡。這個“清除-重建”的過程，是CAR-T區(qū)別于傳統(tǒng)免疫抑制治療的核心優(yōu)勢，也使其在部分B細胞介導(dǎo)的自身免疫疾病中被視為潛在治愈手段。

CAR-T療法在自身免疫病中的研發(fā)進展

國內(nèi)外研究團隊一直在摸索創(chuàng)新，讓更多的患者可以接受CAR-T治療并獲益。自2011年起，國內(nèi)各機構(gòu)與團隊就已經(jīng)啟動CAR-T研發(fā)、早期臨床轉(zhuǎn)化等系列探索，如今在治療機制、制備工藝和適應(yīng)癥探索方面已達到國際先進水平，成為CAR-T細胞治療的第一梯隊。國內(nèi)各個團隊不僅在CAR-T治療血液腫瘤方向取得諸多成果，在自身免疫病方向也率先推進多項注冊臨床研究，其中國內(nèi)一項針對多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性硬化的通用型CAR-T項目研究成果已發(fā)表于國際權(quán)威期刊Cell，并入選Science“2024年度十大科學(xué)突破”，這不僅驗證了CAR-T治療自身免疫性疾病療效，也為CAR-T多適應(yīng)癥的拓展路徑奠定了基礎(chǔ)。

近年來，CAR-T在系統(tǒng)性紅斑狼瘡領(lǐng)域的成功應(yīng)用開啟了其在自身免疫性疾病治療中的先河。繼紅斑狼瘡后，研究迅速拓展至多個B細胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性硬化、干燥綜合征、ANCA相關(guān)性血管炎、重癥肌無力、自身免疫性肝炎、膜性腎病、多發(fā)性肌炎等，這些疾病共同特點是發(fā)病機制涉及異常B細胞或漿細胞分泌抗體。而其他由T細胞或非抗體介導(dǎo)的免疫性疾病（如I型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、強直性脊柱炎、銀屑病等），目前尚不屬于最理想CAR-T治療適用范疇。

當(dāng)前自身免疫性疾病臨床研究中使用最廣泛的CAR-T靶點為CD19與BCMA。CD19廣泛分布于B細胞整個發(fā)育階段，而BCMA覆蓋至漿細胞和長壽漿細胞，這使得CAR-T具備從細胞發(fā)育的源頭到末端的全鏈路打擊能力。

目前，除自體CAR-T之外，通用型CAR-T、CAR-NK、CAR-γδT等多種類的產(chǎn)品都在快速推進；自體CAR-T來源于患者自身，相容性高、體內(nèi)擴增穩(wěn)定；通用型CAR-T細胞來源于健康供者，便于批量生產(chǎn)，即取即用，適用于無法采集自體細胞的患者；CAR-NK屬于天然殺傷細胞，具有良好安全性、非MHC依賴性。結(jié)合我們團隊多年的臨床經(jīng)驗，在現(xiàn)階段自體CAR-T的治療效果相對會更穩(wěn)妥。

自免患者如何選擇CAR-T療法：

科學(xué)篩選與個體評估是前提

盡管CAR-T展示出令人鼓舞的治療潛力，但不是所有自身免疫病患者都適合接受此類療法，綜合評估、精準(zhǔn)匹配，規(guī)范治療與建設(shè)合理的治療預(yù)期是確保安全與療效的前提。

首先，應(yīng)明確疾病機制是否以B細胞或漿細胞異常活化為主，且需要綜合評估患者的個人情況是否適合接受CAR-T治療；其次，患者需具備良好的細胞采集條件與免疫基礎(chǔ)狀態(tài)，CAR-T治療前通常需要“清淋預(yù)處理”，這對患者的免疫功能和體能有較高要求，若自體細胞質(zhì)量不足，可考慮通用型CAR-T作為替代方案；另外，療效的評估需建立合理的時間預(yù)期，CAR-T并非立竿見影的療法，其“清除-重建-緩解”的過程通常需3至6個月才能達到穩(wěn)定狀態(tài)，部分指標(biāo)如抗體轉(zhuǎn)陰、補體恢復(fù)、B細胞再生也需持續(xù)動態(tài)觀察；最后，結(jié)束治療后不應(yīng)盲目快速減停治療相關(guān)的藥物，激素或免疫抑制劑的調(diào)整應(yīng)根據(jù)疾病恢復(fù)趨勢逐步進行，以防出現(xiàn)快速撤藥帶來的反跳風(fēng)險。

隨著研究不斷深入和技術(shù)持續(xù)迭代，CAR-T細胞治療正在逐步拓展適用領(lǐng)域，為難治、反復(fù)發(fā)作的自身免疫性疾病患者帶來了新的希望與轉(zhuǎn)機，隨著更多高質(zhì)量臨床研究的推進、更精細靶點的開發(fā)以及更普惠技術(shù)平臺的落地，CAR-T有望成為越來越多患者可及、可選、可負擔(dān)的治療選項，開啟自身免疫病治療的新紀(jì)元。

專家介紹

金京玉

原解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心

風(fēng)濕科副主任醫(yī)師

1. 原解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心（301醫(yī)院）風(fēng)濕科副主任醫(yī)師

2. 北京高博博仁醫(yī)院 臨床顧問

3. 擅長：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強制性脊柱炎、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、血管炎、肺間質(zhì)病變、自身免疫性肝病、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥、纖維肌痛綜合征、嗜酸性筋膜炎等疾病，尤其擅長危急重癥及疑難病的診治。

4. 發(fā)表SCI及統(tǒng)計源期刊多篇，參與編寫《強直性脊柱炎》《風(fēng)濕病主治醫(yī)1000問》等書籍編寫，曾獲得第一屆全國臨床思維營風(fēng)濕專業(yè)比賽第二名。

張亞晶

高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心成人自身免疫性疾病細胞治療中心

1. 高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心北京高博博仁醫(yī)院骨髓瘤淋巴瘤科（十病區(qū)）執(zhí)行主任；成人自身免疫性疾病細胞治療中心主任；主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師，北京市科技新星。

2. 教育背景：解放軍總醫(yī)院/解放軍醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)博士，博士后。

3. 專業(yè)擅長：擅長多種復(fù)發(fā)難治性惡性腫瘤的免疫治療、靶向治療、聯(lián)合方案探索及個體化治療。

4. 學(xué)術(shù)任職：

   中國研究型醫(yī)院學(xué)會 細胞治療與生物治療專業(yè)委員會 委員；

   中國癌癥基金會 血液腫瘤康復(fù)核心專家；

   中國醫(yī)藥教育協(xié)會 基礎(chǔ)與臨床研究促進工作委員會 常務(wù)委員；

   《JCO-Blood中文版細胞與免疫治療》專刊編委會 委員；

   中國人體健康科技促進會 細胞免疫治療專業(yè)委員會 委員；

   國家自然科學(xué)基金 評審專家；

   中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 血液病醫(yī)院 研究員；

5. 科研成果：

   以第一負責(zé)人主持國家自然科學(xué)基金、北京市科委等課題6項；

   以第一作者在《Blood》、《Leukemia》、《JEM》等雜志發(fā)表多篇SCI論文，累積影響因子140余分；

   獲南粵科技創(chuàng)新優(yōu)秀論文一等獎，解放軍總醫(yī)院科技進步二等獎；

   國內(nèi)首部《CART治療淋巴瘤不良反應(yīng)處理指導(dǎo)原則》主要執(zhí)筆人之一。

6. 科普互動：

   全國淋巴瘤領(lǐng)域中青年專家TED病例大賽 全國二等獎；

   2020年中國好大夫Top10榜單。

內(nèi)容轉(zhuǎn)載 | 博醫(yī)同行微信公眾號

排版 | 滕笑

審核｜方玥立、賈冬雪