APASL 2024 | 陸蔭英教授點(diǎn)評3篇肝癌重磅研究

前言

2024年3月27-31日，第33屆亞太肝病研究學(xué)會（APASL）年會在日本隆重召開，亞太地區(qū)及世界各地的專家學(xué)者線上線下互聯(lián)，歡聚一堂，分享交流肝病領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展。特別摘譯大會上肝病專家針對肝癌做出的相關(guān)報(bào)告，供臨床醫(yī)生參考。同時(shí)，我們邀請到解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陸蔭英教授對這3篇研究進(jìn)行點(diǎn)評。

Abstract Submission No. 101628

O-0492 Page：216

肝細(xì)胞癌（HCC）患者接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（T+A）治療時(shí)，血清抗PD-1自身抗體可預(yù)測生存率

Motoyuki Otsuka，Department of Gastroenterology and Hepatology, Okayama University，Japan日本岡山大學(xué)消化內(nèi)科和肝病科

背景和目標(biāo)：阿替利珠單抗[抗程序性細(xì)胞死亡配體 1 （PD-L1）]聯(lián)合貝伐珠單抗（抗血管內(nèi)皮生長因子）療法（T+A療法）是晚期HCC患者的一線治療方式，但是目前缺乏可靠的可以預(yù)測治療效果的生物標(biāo)志物。

本研究檢測了血清抗程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）自身抗體水平，分析其是否可以作為潛在的生物標(biāo)志物。

方法：來自岡山肝癌組四家機(jī)構(gòu)的晚期HCC患者進(jìn)行了前瞻性登記并接受了T+A治療。2020年11月至2022年10月，期間共有63名患者入組，在治療前使用間接酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）測量血清抗PD-1自身抗體水平，統(tǒng)計(jì)分析檢查了抗體滴度和治療反應(yīng)之間的相關(guān)性。

結(jié)果：在接受T+A作為一線治療的患者中，較高的抗PD-1自身抗體水平與較差的總生存（OS）率顯著相關(guān)。較高的抗體滴度（OR 7.8；95%CI 1.5-39；p=0.013）、較高的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（OR 7.1；95% CI 1.6-31；p=0.009）和較低的白蛋白水平（OR 14.2；95%CI 2.38-84.9；p=0.003）是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

結(jié)論：研究發(fā)現(xiàn)，接受T+A作為一線治療的HCC患者的血清抗 PD-1 自身抗體水平與OS 率相關(guān)。抗PD-1自身抗體可以作為新的生物標(biāo)志物來預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑對HCC患者的療效。

Abstract Submission No. 100043

O-0529 Page: 229

miR-29a通過靶向MYBL2抑制肝細(xì)胞癌的發(fā)展

Ying-Hsien Huang，Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital，Taiwan臺灣高雄長庚醫(yī)院

目的：原發(fā)性肝癌特別是HCC仍然是全球性的健康挑戰(zhàn)。微小RNA（miRNA）作為一種小型非編碼RNA分子，在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如癌細(xì)胞的生長和癌癥發(fā)展。該研究旨在確定miR-29a是否能夠抑制HCC的進(jìn)展。

方法和材料：本研究收集了HCC患者的血清以及西式飲食（WD）/四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的HCC動(dòng)物模型的肝臟組織；使用轉(zhuǎn)基因小鼠研究了miR-29的作用。

主要發(fā)現(xiàn)：在 WD/CCl4誘導(dǎo)的HCC動(dòng)物模型的肝組織中和HCC患者的血清中均觀察到 miR-29a水平降低。蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了miR-29a通過靶向MYBL2在HCC中發(fā)揮作用。GTEX和TCGA數(shù)據(jù)集的人類生物信息學(xué)分析顯示，HCC組織中MYBL2、DNMT3A、DNMT3B、HRAS、CD276、FAM111B和RUVBL1的高表達(dá)提示HCC患者預(yù)后不良。

miR-29a的過表達(dá)顯著減少了WD/CCl4誘導(dǎo)的HCC動(dòng)物模型發(fā)育中肝臟中的腫瘤形成和 Ki-67表達(dá)。與野生型小鼠相比，miR-29a轉(zhuǎn)基因小鼠的關(guān)鍵致癌因子水平降低，包括肝臟中的PI3K-p85、c-MYC、DNMT3B和 MYBL2。體外研究證實(shí)，miR-29a與MYBL2 3'UTR 的直接結(jié)合可抑制關(guān)鍵致癌基因的表達(dá)。

結(jié)論：這項(xiàng)研究整合了多組學(xué)研究和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，揭示了miR-29a可靶向MYBL2抑制肝細(xì)胞癌的發(fā)展。

Abstract Submission No. 100124

O-0531 Page: 229

卡博替尼在體外和體內(nèi)抑制侖伐替尼耐藥肝癌細(xì)胞的腫瘤生長

Tsutomu Masaki，Kagawa University Takamatsu Japan日本香川大學(xué)

背景與目的：卡博替尼是一種新開發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑，可用于治療對傳統(tǒng)酪氨酸激酶抑制劑（包括侖伐替尼）耐藥的HCC患者。然而，卡博替尼在侖伐替尼耐藥患者中的療效尚未在臨床試驗(yàn)或基礎(chǔ)研究中得到充分證實(shí)。

本研究旨在確定卡博替尼是否可以在體外和體內(nèi)抑制侖伐替尼耐藥的HCC細(xì)胞系的腫瘤生長。

方法：為了建立對侖伐替尼耐藥的肝癌細(xì)胞，將Hep3B細(xì)胞與不同劑量的侖伐替尼（1-20 μM）培養(yǎng)三個(gè)月，使用 WST-8 進(jìn)行細(xì)胞增殖測定，采用流式細(xì)胞術(shù)評估細(xì)胞周期阻滯和凋亡變化。

結(jié)果：侖伐替尼耐藥Hep3B細(xì)胞（Hep3B-LR）的侖伐替尼 IC50比野生型細(xì)胞高約20倍。與野生型Hep3B相比，Hep3B-LR的特點(diǎn)是mTOR磷酸化增強(qiáng)，Akt磷酸化下調(diào)。卡博替尼通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G2期和細(xì)胞凋亡，在體外抑制Hep3B-LR中的腫瘤生長。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了卡博替尼的抗腫瘤作用。蛋白質(zhì)組分析表明腫瘤抑制基因FTCD上調(diào)。FTCD 的敲低增加了Hep3B-LR的腫瘤生長。

結(jié)論：卡博替尼在體外和體內(nèi)均可抑制Hep3B-LR的生長。FTCD可能是侖伐替尼耐藥時(shí)卡博替尼的新治療靶點(diǎn)。

專家點(diǎn)評

在免疫治療時(shí)代，一部分肝癌患者療效獲得了長足進(jìn)展，但如何篩選免疫治療的優(yōu)勢獲益人群仍是一大難題，另一方面TKI尤其是侖伐替尼耐藥后的治療決策仍存在較大爭議。本次大會不僅在臨床前瞻性研究中探索了血清抗PD-1抗體與免疫治療獲益負(fù)相關(guān)，同時(shí)證實(shí)了卡博替尼在侖伐替尼耐藥后的抗腫瘤活性，為臨床決策提供了相應(yīng)的參考，并且在機(jī)制上探索了miRNA在腫瘤進(jìn)展中的機(jī)制，都為我們加深了對肝癌的理解，最終推動(dòng)患者長生存。

專家介紹

陸蔭英

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心/肝病科副主任兼肝臟腫瘤科主任

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部特聘教授

清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心特聘研究員

中國老年學(xué)及老年醫(yī)學(xué)學(xué)會/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會執(zhí)行主委

亞太肝病診療技術(shù)聯(lián)盟/肝癌學(xué)術(shù)委員會主委

中國研究型醫(yī)院協(xié)會/分子診斷專委會副主委

歐美同學(xué)會/醫(yī)師協(xié)會青委會秘書長

“一帶一路”肝膽腫瘤及傳染病國際大會執(zhí)行主席

國際災(zāi)害醫(yī)學(xué)應(yīng)急救援大會（IPRED）主席團(tuán)成員

科技部“重大專項(xiàng)”評審專家

國家自然基金面上項(xiàng)目評審專家

《肝癌電子雜志》副主編，Cancer biology & medicine 編委

享受“軍隊(duì)優(yōu)秀專業(yè)人才崗位津貼”

北京市“百佳青年醫(yī)生”

以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI論著50余篇，包括Cancer cell、Lancet Infectious Diseases、Gut、Hepatology、Diabetes Care 、Nature Communication 、Protein cell 等，IF>300；主編專著3部。

2.Hepatol Int. | 陸蔭英教授：首次報(bào)道乙肝感染相關(guān)肝細(xì)胞癌患者免疫、靶向治療引起乙肝病毒再激活與腫瘤不良預(yù)后相關(guān)

原文鏈接 | https://mp.weixin.qq.com/s/H1ZfZwaYC3rcqq4Dbtnxqg

內(nèi)容來源 | 公眾號：肝癌在線

排版 | 趙微

審核 | 方玥立、賈冬雪