近80%腫瘤被抑制！靶向癌細(xì)胞“幫兇”，新療法有望讓冷腫瘤迎來治療轉(zhuǎn)機(jī)

編者按：轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是一條充滿“矛盾性”的信號(hào)通路——它既能抑制腫瘤，也能助推腫瘤的惡性演變。隨著科學(xué)界對(duì)其作用機(jī)制的深入揭示，TGF-β正成為抗腫瘤藥物研發(fā)的前沿靶點(diǎn)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直在支持包括TGF-β抑制劑在內(nèi)的新型腫瘤療法研發(fā)，用“一體化、端到端”的CRDMO服務(wù)持續(xù)助力全球合作伙伴的創(chuàng)新藥研發(fā)。本文將介紹TGF-β的作用機(jī)制以及一項(xiàng)前沿進(jìn)展。

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是一種多功能信號(hào)分子，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

在腫瘤發(fā)生的早期階段，TGF-β通路往往起到抑制腫瘤生長的作用。然而，隨著腫瘤的進(jìn)展，這一通路卻“倒戈相向”：在晚期實(shí)體瘤的微環(huán)境中，TGF-β信號(hào)不僅會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移與侵襲能力，還能促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的形成和維持。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，TGF-β通路活性越高，腫瘤惡性程度往往越強(qiáng)，患者的預(yù)后也越差。

科學(xué)家們已經(jīng)知道，TGF-β通過經(jīng)典的“由膜到核”信號(hào)通路發(fā)揮作用：首先與細(xì)胞膜上的II型受體（TGF-βR2）結(jié)合，隨后招募并激活I(lǐng)型受體（TGF-βR1），最終通過下游的Smad等信號(hào)分子調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和免疫應(yīng)答等過程。

基于這些發(fā)現(xiàn)，靶向TGF-β通路，尤其是直接抑制其核心受體蛋白TGF-βR1，成為一種極具潛力的抗腫瘤策略。研究者希望，通過阻斷該通路，能在削弱其轉(zhuǎn)移和自我更新能力的同時(shí)，重塑腫瘤微環(huán)境，使腫瘤由“冷”轉(zhuǎn)“熱”，從而提高免疫療法的效果。事實(shí)上，這一策略已在臨床中展現(xiàn)出令人鼓舞的前景。例如，抗PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白在臨床試驗(yàn)中聯(lián)合化療，已為胃癌患者帶來顯著的生存獲益。

圖片來源：123RF

與此同時(shí)，研究者也在積極探尋更具可及性的治療策略。小分子TGF-βR1抑制劑因成本較低、給藥方式便捷等優(yōu)勢(shì)，成為當(dāng)前備受關(guān)注的研究方向。盡管這類藥物仍面臨脫靶毒性等挑戰(zhàn)，但隨著新一代高選擇性抑制劑的開發(fā)，以及與免疫療法等聯(lián)合方案的持續(xù)優(yōu)化，未來有望為腫瘤治療帶來新的突破。

近日，一項(xiàng)研究報(bào)道了一系列新型TGF-βR1抑制劑，其中一個(gè)候選化合物在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制活性與高靶點(diǎn)選擇性，且無論單藥使用還是聯(lián)合抗PD-（L）1抗體治療，均能顯著抑制腫瘤生長，為TGF-β通路靶向治療提供了新的研究方向。

體內(nèi)藥效學(xué)研究顯示，這款化合物在低納摩爾濃度下即可高效抑制TGF-βR1激酶活性，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的磷酸化，實(shí)現(xiàn)對(duì)下游基因表達(dá)的有效調(diào)控。該分子具有優(yōu)秀的靶點(diǎn)選擇性，具備理想的藥物相互作用特征與心臟安全性。

在多種同源小鼠腫瘤模型中，這款化合物表現(xiàn)出單藥抗腫瘤活性，能顯著抑制腫瘤生長，并有效阻止乳腺癌向多器官的轉(zhuǎn)移。更為重要的是，在免疫治療不敏感的結(jié)直腸癌模型中，該分子與抗PD-L1抗體聯(lián)合治療展現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，腫瘤生長抑制率接近80%，顯示出在免疫聯(lián)合治療中的潛力。根據(jù)研究公開信息，藥明康德為該研究提供了賦能。

期待基于TGF-β靶向療法的突破，能為腫瘤患者帶來安全可靠的免疫治療新策略。

參考資料：

[1] Nagaraj, N. S.; Datta, P. K. Targeting the transforming growth factor-β signaling pathway in human cancer. Expert Opin. Invest. Drugs 2010, 19, 77– 91, DOI: 10.1517/13543780903382609

[2] Chen, Y.; Di, C.; Zhang, X.; Wang, J.; Wang, F.; Yan, J. F.; Xu, C.; Zhang, J.; Zhang, Q.; Li, H.; Yang, H.; Zhang, H. Transforming growth factor β signaling pathway: A promising therapeutic target for cancer. J. Cell. Physiol. 2020, 235, 1903– 1914, DOI: 10.1002/jcp.29108

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