年輕女性致殘性疾病首位，影響全球超10億人！新藥研發使這類患者“重獲新生”

編者按：偏頭痛是一種影響全球超10億人的慢性疾病。雖不直接危及生命，但其對患者造成的痛苦，以及疾病的致殘性長期被嚴重低估。近幾十年來，這一領域迎來重大突破，降鈣素基因相關肽（CGRP）類藥物的出現開啟了偏頭痛治療的新紀元，更為無數患者帶來“新生”。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德長期以來為包括偏頭痛在內的神經系統疾病創新療法研發提供各種服務，助力合作伙伴加速這些創新療法獲批上市，為患者緩解病痛。本文中，我們將再次回顧科學家攻堅偏頭痛的歷程，向為這一領域付出努力和心血的所有人致敬。

偏頭痛是一種嚴重的神經系統疾病，全球患者人數超10億。發作時，患者常反復出現劇烈的搏動性頭痛，并伴有惡心、嘔吐、頭暈以及對聲、光、觸覺、氣味的極度敏感；部分人癥狀可持續數日，痛苦不堪。更有患者因劇烈痛苦只能暫停一切活動臥床休息——達到致殘級別。長期發作以及對復發的恐懼，還使許多患者出現抑郁、焦慮和睡眠障礙等。

根據2019年全球疾病負擔研究（GBD2019）數據，偏頭痛已成為全球第二大致殘性疾病，并在15~49歲的年輕女性中高居致殘性疾病首位。

由于疾病機制復雜，關于偏頭痛的新藥研發歷程充滿挑戰。直到2018年，專門為偏頭痛患者設計的藥物仍然只有一種。直到近年來，多款CGRP類藥物相繼獲批，偏頭痛治療終于迎來新時代。

圖片來源：123RF

偏頭痛治療的曲折探索

偏頭痛最早的記載可追溯至公元前3000年左右，古人將這種“帶有抽疼感的頭痛”寫進了美索不達米亞詩歌中。17世紀，血管學假說和神經源假說相繼被提出，開啟了人們對偏頭痛的科學認知。然而隨著研究的深入，這兩種學說也都遭到不同程度的挑戰。此后百余年間，人們關于偏頭痛的探索卻出現了長時間的空白。無論是疾病病理還是治療方法，科學的曙光均遲遲未至。

18世紀中后期，科學家偶然發現麥角菌具有促進血管收縮、肌肉痙攣以及麻痹神經等作用。之后，在此基礎上衍生的麥角胺類藥物作為血管收縮劑治療偏頭痛被寫入英國教科書，并被廣泛應用于偏頭痛治療。盡管這類藥物有一系列不良反應，但它們的確減輕了患者的痛苦。

麥角胺類藥物的起效也使得偏頭痛的血管學假說一度備受認可，啟發科學家們探索更好的血管收縮劑類治療藥物。20世紀后半葉，用于偏頭痛治療的曲坦類藥物誕生了。這類藥物通過激活一種血管收縮劑5-HT（也稱血清素）受體來促進血管收縮，從而緩解偏頭痛癥狀。相比于麥角胺類藥物，曲坦類因其高選擇性可避免一些潛在不良反應，成為偏頭痛治療的重要選擇。

在曲坦類藥物臨床應用的同時，臨床醫生也偶然發現，一些治療心臟病、癲癇和抑郁癥的藥物（如β受體阻滯劑）能預防偏頭痛。經過探索，這類藥物可能通過降低大腦皮層和疼痛通路的興奮性起到緩解疼痛的作用。后來，FDA先后批準了多種與此有關的藥物用于預防和治療偏頭痛。

至此，偏頭痛患者擁有了多種治療選擇，且這些新藥至今依然是偏頭痛療法的重要構成部分。但這些藥物僅對部分患者起效，并伴隨著一系列不良反應，患者依然在等待“量身定制”的新型特異性抗偏頭痛新藥。

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數十年接力研究，揭開偏頭痛關鍵機制

20世紀70年代，科學家們終于在偏頭痛疾病機制研究領域取得突破。

1975年前后，哈佛醫學院麻省總醫院的Michael Moskowitz教授團隊發現，偏頭痛發作涉及兩個關鍵因素的相互作用：三叉神經與腦膜及其相關血管。他們提出：三叉神經纖維受激活時，會釋放某種化學信號，引起腦膜血管擴張及局部炎癥，最終會導致劇烈頭痛。Moskowitz教授隨后引入“三叉神經血管系統”這一術語來描述上述一系列關聯系統。但彼時尚無法明確三叉神經釋放的“化學信號”的具體成分。

幾乎同一時期，隆德大學的Lars Edvinsson教授團隊首次在顱內血管系統中鑒定出一種強效血管舒張劑，這是一種新型神經肽——名為“血管活性腸肽“。此后十年間，更多作用于腦血管神經支配的神經肽陸續被發現，CGRP正是在此時被發現。Lars Edvinsson教授團隊進一步研究證實，超過一半的三叉神經節神經元含有CGRP，并由此提出“CGRP參與偏頭痛發作病理生理過程”的假說。

該假說很快獲得了確證。1990~1994年間，Lars Edvinsson教授與當時在澳大利亞亨利王子醫院（Prince Henry Hospital）神經內科工作的Peter Goadsby博士開展合作，他們共同確認：CGRP是三叉神經痛通路中的關鍵遞質，在偏頭痛發作時選擇性釋放。這一發現首次明確CGRP在偏頭痛中的核心作用，這為后來治療偏頭痛的CGRP拮抗劑類藥物的研發奠定了基礎。

與此同時，其他更多研究者的發現也為偏頭痛機制提供了進一步支持。比如，一款5-HT受體激動劑舒馬曲坦被證實可阻斷CGRP從三叉神經節釋放的過程，這也解釋了曲坦類藥物治療偏頭痛的作用機制。

哥本哈根大學的Jes Olesen教授團隊的研究為CGRP從基礎研究走向臨床治療補上最后一環。他們通過實驗證實：外源性CGRP的確可誘發偏頭痛發作，同時CGRP阻斷劑能有效治療偏頭痛。

目前我們已經知道，CGRP由37個氨基酸，不僅是一種強效的血管舒張劑，也是一種腦血管痛覺調節物質。而使用CGRP靶向藥物阻斷CGRP或其受體，可大大減輕偏頭痛的癥狀。

正是這些神經學家的共同努力和他們的研究成果，奠定了CGRP通路在偏頭痛疾病機制中的地位。此后數年，這些基礎研究突破激發了業界對CGRP靶向藥物的開發熱情，偏頭痛治療的新紀元由此開啟。自2018年起，FDA陸續批準了多款CGRP靶向創新療法，這些藥物顯著改善了偏頭痛患者的生活質量。在公開渠道記載的治療案例中，大量的偏頭痛患者認為這些創新藥物令他們仿佛“重獲新生”。

圖片來源：The Brain Prize官網

2021年，素有“神經科學領域諾貝爾獎”之稱的“The Brain Prize”（大腦獎）將榮譽授予了Lars Edvinsson教授、Peter Goadsby教授、Michael Moskowitz教授和Jes Olesen教授。頒獎詞寫道，獲獎者關于偏頭痛的研究完美詮釋了“從臨床到實驗室再回歸臨床”的轉化醫學范式，并且產生了切實的臨床效益。

靶向藥物相繼獲批，偏頭痛治療開啟新紀元

2004年初，《新英格蘭醫學雜志》發表了一個新型分子（代號：BIBN 4096 BS）治療急性偏頭痛的臨床研究結果。這是公開渠道可查的最早進入臨床開發階段的CGRP拮抗劑類藥物之一。之后，多款靶向CGRP的小分子及抗體類藥物陸續進入臨床，并取得了理想的治療效果。

抗體類療法率先到達獲批上市終點。2018年5月，來自安進（Amgen）的抗CGRP受體單抗新藥獲FDA批準，成為首款獲批的成人偏頭痛預防性治療藥物。此后兩年內，又有3款CGRP類單抗療法接連獲批，分別是梯瓦（Teva）公司的fremanezumab、禮來（Eli Lilly and Company）公司的galcanezumab和靈北（Lundbeck）公司的eptinezumab。這類抗體藥物半衰期較長，可以實現每月或每三個月一次給藥，作為偏頭痛的預防性治療手段，在降低偏頭痛發作頻率及減少發作天數方面療效顯著。

小分子CGRP類藥物的研發雖經歷曲折，但也很快取得突破。首代化合物長期用藥會出現肝臟不良反應問題，之后研發人員進行結構修飾與優化后得到第二代化合物，顯著提升了藥物安全性。2019年，艾爾建（Allergan，現在已被艾伯維[AbbVie]收購）研發的小分子CGRP受體拮抗劑獲FDA批準治療急性偏頭痛，為患者帶來口服治療選擇。兩年后，來自艾伯維的另一款口服CGRP受體拮抗劑atogepant也獲FDA批準，用于預防性治療成人發作性偏頭痛，并在2023年再次獲批擴張適應癥，用于預防慢性偏頭痛。

研發人員還在進一步探索CGRP類藥物的不同劑型，旨在為患者帶來更為便利的用藥選擇。比如，輝瑞（Pfizer）通過收購Biohaven所獲得的于2020年獲批用于急性治療成人偏頭痛發作，成為首款快速口腔崩解片劑型CGRP受體小分子拮抗劑，它能夠讓患者在1小時內恢復正常功能。同樣來自輝瑞的于2023年獲FDA批準用于急性治療偏頭痛成人患者，成為首款鼻內噴劑CGRP受體拮抗劑，它可在15分鐘內快速緩解偏頭痛相關癥狀。

針對經典的曲坦類藥物，新藥研發人員也在探索其更多的治療潛力。2019年，Dr. Reddy’s Laboratories和其下屬公司Promius Pharma開發的舒馬曲坦鼻噴霧劑獲FDA批準用于急性偏頭痛治療，該藥物通過劑型創新加速藥物吸收，從而迅速緩解患者疼痛。同年，禮來公司開發的5-HT1F受體激動劑獲FDA批準，作為急性療法治療有先兆或無先兆成年偏頭痛患者。這是一款“地坦”（ditans）類藥物，相比于5-HT1B/1D受體激動劑這類曲坦類藥物，“地坦”不會激活5-HT1B受體，因此不會產生血管收縮作用，可用于伴有心血管疾病或處于心血管疾病風險中的偏頭痛患者。

除此之外，研究人員仍在不斷深入探索偏頭痛的更多病理生理機制。目前已有多個新興靶點陸續被發現具有治療或預防潛力，部分相關產品已經進入偏頭痛適應癥臨床研究階段。例如，鈣離子通道TRPM3可參與神經炎性疼痛信號傳遞、PACAP是一種引發偏頭痛的潛在介質、調節GABAA受體的抑制作用可能對偏頭痛治療產生積極影響等等。

圖片來源：123RF

堅持創新和合作，繼續為驅散疾病陰霾砥礪前行

從上世紀90年代CGRP被確定為偏頭痛治療靶點，從2000年世紀之交開啟CGRP類藥物的研發，到如今多款靶向藥物獲批造福患者，人類對抗偏頭痛的征程已經取得了突破性的成果。

如今，科學家們與偏頭痛的較量仍在繼續。CGRP靶向藥物等已有藥物尚不能“治愈“偏頭痛，現有研究未能完整闡明患者頭痛前出現的神經性先兆等偏頭痛獨有的癥狀，意味著這一領域仍然存在未解之謎和未滿足的醫療需求等待突破。

作為醫藥創新的賦能者，藥明康德也一如既往地通過一體化、端到端的CRDMO研發平臺，提供從早期藥物發現和研究、開發到商業化生產的全面服務，助力全球合作伙伴加速包括偏頭痛在內的各類神經系統疾病創新療法的研發進程，讓更多突破性的療法造福患者。

例如在偏頭痛/疼痛領域，CGRP受體屬于G蛋白偶聯受體（GPCR）家族，后者是哺乳動物中最大的膜蛋白家族，也是藥物開發的重要靶點。公開信息顯示，藥明康德生物學業務平臺擁有豐富的GPCR蛋白生產經驗，突破了難以獲取穩定、純凈且均質的膜蛋白的瓶頸，也給后續結晶和冷凍電鏡樣品制備鋪平了道路。該平臺擁有超過15年的結構生物學樣品制備與結構解析經驗，為靶向GPCR的藥物研發提供了強有力的支持。藥明康德生物學業務平臺還建立了多種臨床前疼痛模型，能夠滿足急性與慢性炎癥性疼痛、術后疼痛、急性傷害性感受、慢性神經性疼痛、纖維肌痛樣疼痛和骨關節炎等領域的各種藥物研發需求，為全球合作伙伴提供多樣化、一體化的疼痛模型服務，助力開發包括CGRP靶點在內的各種治療藥物。

在這場人類與偏頭痛的漫長博弈中，我們相信科學創新的光芒，以及合作的力量終將驅散疼痛的陰霾。藥明康德也期待與業界的各位同仁一道攜手共進，早日為更多的患者造福。

參考資料：

[1]Steiner, T.J., Stovner, L.J., Jensen, R. et al. Migraine remains second among the world’s causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019. J Headache Pain 21, 137 (2020). https://doi.org/10.1186/s10194-020-01208-0.

[2] The BRAIN PRIZE官網. Retrieved August 20, 2025, from https://brainprize.org/winners/migraine-2021

[3] Olesen et al. (2004) Calcitonin Gene–Related Peptide Receptor Antagonist BIBN 4096 BS for the Acute Treatment of Migraine.The New England Journal of Medicine. Doi:10.1056/NEJMoa030505

[4] Paemeleire, et al. (2025) Calcitonin gene-related peptide-targeted therapy in migraine: current role and future perspectives. Lancet.doi: 10.1016/S0140-6736(25)00109-6.

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