《自然-醫學》：近半數患者腫瘤“無殘留”！胃癌圍術期新方案實現高效緩解

在消化道腫瘤領域，HER2陽性食管胃交界處腺癌（EGA）一直是臨床治療的難點。盡管FLOT化療方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽）已成為可手術患者的圍術期標準療法，HER2靶向治療在晚期患者中地位明確，但在圍術期治療中，如何整合靶向、免疫與化療，以追求更深度的病理緩解和更長久的生存，仍是懸而未決的問題。

近期，《自然-醫學》（

Nature Medicine

截圖來源：Nature Medicine

該試驗在德國11個中心共招募納入了31名非轉移性、HER2陽性的可切除EGA患者（腫瘤位于食管胃交界處[I-III型]或胃部[cT2-4，任何N或M0期]）?；颊咝g前接受FLOT化療（每2周一次、共4個周期），同時接受帕博利珠單抗和曲妥珠單抗治療（每3周一次，共3個周期）。最后一次術前給藥至少4周后進行手術。術后，患者繼續接受4周期相同方案的化療聯合免疫治療，并后續使用最多11個周期的帕博利珠單抗和曲妥珠單抗維持治療，總療程約一年。

本次中期分析結果報告了主要終點之一pCR（另一個主要終點2年無病生存率[DFS]尚需積累數據后評估）。

在所有31例患者中，pCR高達48.4%。此外，另有19.4%的患者達到了病理次全緩解（pSR）。這意味著，67.7%患者獲得了主要病理緩解。此外，分別有9.7%和19.4%患者實現病理部分緩解（pPR）和病理輕微緩解（pMR）。

病理緩解定義如下：

pCR：Becker分級為TRG1a（無殘留腫瘤），且無殘余淋巴結轉移

pSR：Becker分級為TRG1b，反映腫瘤消退≥90%

pPR：Becker分級為TRG2，腫瘤消退50%-90%

pMR：Becker分級為TRG3，腫瘤消退<50%

1例患者在未出現疾病進展的情況下拒絕手術。所有接受手術的30名患者均實現了R0切除，即顯微鏡下完全切除了腫瘤。在所有手術患者中，pCR為50.0%，pSR為20.0%，pPR為10.0%，pMR為20.0%。

▲手術患者病理緩解情況（圖片來源：參考資料[1]）

論文指出，高達近50%的pCR意味著臨床需要思考能否實現器官保留、避免手術創傷，尤其是在治療反應極佳的患者群體中。

組織病理學分析顯示，83.3%的切除標本未見淋巴血管侵犯，93.3%的切除標本未見血管侵犯。術后分期評估顯示，65.2%（15例/23例）的胃食管交界處或遠端食管腫瘤和57.1%（4例/7例）的胃癌患者，腫瘤分期降至IA期或更低。

亞組分析顯示，這一三聯圍術期方案在患者中普遍帶來緩解：雖然HER2高表達（免疫組化3+）、PD-L1聯合陽性評分（CPS）高且T分期較低的腫瘤往往療效更佳，但HER2免疫組化2+/ISH+、PD-L1低表達甚至陰性（CPS <10），T3-4期的患者中也觀察到相當比例的pCR等各級別緩解。

▲手術患者中不同亞組的病理緩解情況（圖片來源：參考資料[1]）

該方案的安全性與預期一致。大多數不良事件歸因于化療。48.4%的患者出現了3級及以上的治療相關嚴重不良事件，最常見的是腹瀉、中性粒細胞計數下降和白細胞計數下降，未出現治療相關死亡。盡管再手術率（26.7%）略高于同類研究數據，但無術后30天內死亡病例，研究者認為整體方案可行。

PHERFLOT試驗將HER2陽性EGA的圍術期pCR顯著提升，表明在標準化療基礎上，同時阻斷HER2和PD-1通路能夠產生協同增效作用，且在不同亞組中都顯示出不俗的活性。未來長期的生存獲益數據的揭曉將進一步解答pCR率的提高是否能轉化為DFS的改善。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Alexander Stein, et al., (2025). Perioperative pembrolizumab, trastuzumab and FLOT in HER2-positive localized esophagogastric adenocarcinoma: a phase 2 trial. Nat Med, DOI: 10.1038/s41591-025-03979-y

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