同行致遠 | 疾病控制率近90%的癌癥疫苗；每月一針，反義寡核苷酸療法持久降血脂……

編者按：寡核苷酸藥物已成為全球新藥研發的核心領域之一，近年來發展迅猛，在罕見病等多個領域得到快速應用。當前，全球超300款寡核苷酸療法管線已進入臨床開發階段，有望在未來造福更多病患。為助力全球合作伙伴更高效地推動寡核苷酸藥物從實驗室走向臨床，藥明康德旗下WuXi TIDES平臺圍繞寡核苷酸、多肽及其相關化學偶聯藥物建立了一體化解決方案，覆蓋定制合成、共價偶聯、工藝開發和CMC等關鍵環節，賦能創新項目加速進入臨床階段。

寡核苷酸療法持續在罕見病領域突破

寡核苷酸療法正逐步成為罕見病治療領域的重要突破方向。2025年第三季度，寡核苷酸療法也持續迎來多項進展。

8月，美國FDA批準反義寡核苷酸配體偶聯藥物Dawnzera（donidalorsen），用于預防12歲及以上成人和兒童患者的遺傳性血管性水腫（HAE）發作。據相關新聞稿，Dawnzera是FDA批準的首個用于HAE的RNA靶向藥物。

9月，歐盟批準反義寡核苷酸（ASO）療法Tryngolza（olezarsen）作為飲食控制的輔助療法，用于治療經遺傳學確認的家族性乳糜微粒血癥（FCS）成人患者。同期，該療法用于治療重度高甘油三酯血癥（sHTG）的3期試驗也迎來積極結果：每月一次的olezarsen使患者空腹甘油三酯較安慰劑平均下降72%，急性胰腺炎事件減少85%。這些進展表明，寡核苷酸療法在罕見病治療中的成功，為其向更廣泛疾病領域的拓展奠定了基礎。

此外，補體C5靶向siRNA療法cemdisiran，在用以治療成人全身性重癥肌無力（gMG）的NIMBLE臨床3期試驗中達到主要終點。數據顯示，每三個月皮下注射一次cemdisiran單藥可平均抑制74%的補體活性，而與C5抗體pozelimab聯用后，補體抑制率提升至近99%。同期，ASO療法zilganersen也在亞歷山大病（AxD）的關鍵試驗中顯著改善患者步行能力，成為首款在該疾病中顯示出潛在疾病修飾作用的在研療法。上述兩款療法預計將于2026年第一季度提交監管申請。

另一方面，用于治療Dravet綜合征的在研ASO療法zorevunersen在為期三年的擴展研究中表現出持續的抗癲癇發作效果，并伴隨認知與行為指標的持續改善，該療法已在今年8月完成3期試驗的首位患者給藥。

在2025年三季度，FDA還向多款寡核苷酸療法授予突破性療法認定，適應癥涵蓋多種罕見疾病。其中包括適用于外顯子44和51跳躍的杜氏肌營養不良癥（DMD）的抗體-寡核苷酸偶聯療法del-zota與DYNE-251，以及用于天使綜合征的ASO療法apazunersen與ION582。

向更廣泛適應癥推進

寡核苷酸療法的應用領域正從罕見病向常見疾病拓展。7月，FDA批準諾華（Novartis）的siRNA療法Leqvio（inclisiran）擴展適應癥，作為單藥與飲食控制和運動聯合使用，以降低成人高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。該藥物每年僅需給藥兩次。此次標簽更新是FDA基于該PCSK9靶向療法降低LDL-C的積極數據主動發起。

在代謝性疾病領域，用于治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的ASO療法ION224也在三季度獲得積極的2期結果：最高劑量組中有近60%的患者實現MASH疾病活動度改善，安慰劑組僅為19%。

同期，兩款分別針對肥胖與阿爾茨海默病的siRNA療法RN3161與ARO-MAPT于9月在澳大利亞和新西蘭提交臨床試驗申請，標志著寡核苷酸療法正向更廣泛疾病領域推進。

在癌癥領域也有多項進展。PD-1靶向siRNA療法PH-762在皮膚癌1b期試驗中，13例皮膚鱗狀細胞癌（cSCC）患者中有6人在接受治療后達到病理學完全緩解或接近完全緩解。另外，DNA癌癥疫苗SCIB1與其改良版iSCIB1+在晚期不可切除黑色素瘤患者中展現亮眼療效。臨床2期試驗結果顯示，當兩者與當前標準免疫檢查點抑制劑聯用時，疾病控制率（DCR）高達88.0%。

9月，兩款分別針對肥胖與阿爾茨海默病的siRNA療法RN3161與ARO-MAPT，也分別在澳洲與新西蘭遞交臨床試驗申請，意味著著寡核苷酸療法正向更廣泛適應癥領域推進。

高額合作加碼，彰顯產業信心

三季度以來，寡核苷酸領域的商業研發合作也有諸多進展，多家企業通過高額合作加碼siRNA領域布局。

9月，諾華接連達成兩項大額siRNA療法授權合作：其一，與Arrowhead Pharmaceuticals就后者開發的α-突觸核蛋白靶向siRNA療法ARO-SNCA達成總額高達20億美元的合作。該療法處于臨床前階段，擬開發治療包括帕金森病在內的突觸核蛋白病。其二，與Argo Biopharma就多項心血管siRNA管線達成合作，合作總額最高可達52億美元，進一步夯實其在心血管代謝管線。

同時，Arrowhead Pharmaceuticals控股子公司維亞臻（Visirna Therapeutics）與賽諾菲達成最高2.65億美元的合作：賽諾菲將獲得siRNA療法plozasiran（VSA001）在大中華區的開發與商業化獨家權利。該療法通過抑制載脂蛋白C-III（APOC3）的產生，用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征及重度高甘油三酯血癥。

此外，專注于開發RNA療法的Arnatar Therapeutics宣布已于2024年完成5200萬美元A輪融資。該公司專有的DARGER平臺將siRNA沉默技術與基于ASO的基因上調技術相結合，開發具雙重作用機制的RNA療法，針對心臟代謝、肝、腎及中樞神經系統等疾病。

總而言之，2025年第三季度，寡核苷酸療法在多個疾病領域持續取得突破，展現出從罕見病向更廣泛疾病領域拓展的明確趨勢。同時，產業涌現出的高額融資、合作等趨勢，顯示產業對這一領域的信心。

作為醫藥創新的賦能者，藥明康德化學業務旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關化學偶聯藥物的新分子業務平臺——WuXi TIDES平臺，圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發及生產的一站式服務平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發，到商業化生產的全生命周期，加速將合作伙伴的創新構想轉化為現實，更好地造福全球病患。以下案例將展示WuXi TIDES的一體化平臺如何加速合作伙伴ASO藥物的開發進程。

2023年，一家生物技術公司與WuXi TIDES合作進行ASO藥物的早期篩選研究，WuXi TIDES的藥物化學團隊為其提供了超過400種攜帶骨架化學修飾的ASO化合物，以協助確定最具前景的分子。然而，早期研究發現，創新骨架修飾導致候選化合物中出現新的雜質。在最初的合成過程中，這些雜質占比高達25%，不僅降低了產率和純化效率，還可能帶來潛在毒性，給后續臨床開發帶來挑戰。

面對這一難題，WuXi TIDES藥物化學團隊和工藝研發團隊密切配合，從兩個方向入手解決問題。一方面，藥物化學團隊與合作伙伴共同探索雜質產生的潛在原因，設計出定制化的amidite和分子砌塊，規避雜質產生的關鍵合成機制，并快速生產這些新分子砌塊，協助工藝研發團隊加速驗證工藝設計策略，以有效地控制雜質。此外，工藝研發團隊通過優化工藝參數，系統性地降低了雜質的產生。最終，經過持續工藝優化，雜質占比成功從25%降低至5%，同時最終收率也從最初的0.5 g/mol提高到3.4 g/mol。

在該項目中，WuXi TIDES各團隊高效協作，不僅在12個月內完成了先導化合物的優化、工藝開發及GMP生產，更幫助合作伙伴基于數據進行快速決策，選出綜合效力、穩定性和開發潛力俱佳的ASO候選化合物，為后續臨床研究奠定了堅實基礎。隨著越來越多的ASO以及其他寡核苷酸藥物進入臨床開發，這種產業協同模式將成為加快研發步伐的重要推動力。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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