上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
與腫瘤浸潤 T 細胞的線粒體功能失調相反，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）在營養有限的腫瘤微環境（TME）中保持線粒體活性，以維持免疫抑制。
近日，俄亥俄州立大學Stanley Ching-Cheng Huang團隊（博士后趙浩鑫為第一作者）在Nature Immunology上發表了題為：Cancer suppresses mitochondrial chaperone activity in macrophages to drive immune evasion 的研究論文。
該研究發現，癌癥抑制巨噬細胞中的線粒體伴侶蛋白TRAP1的活性，以促進免疫逃逸。而恢復 TRAP1 可重編程腫瘤相關巨噬細胞（TAM），破壞免疫逃逸的腫瘤微環境，并增強抗腫瘤免疫，從而將 TRAP1 通路定位為癌癥免疫治療的一個有前景的新靶點。
在這項最新研究中，研究團隊確定了腫瘤壞死因子受體相關蛋白-1（TRAP1）是一種線粒體 HSP90 分子伴侶，作為代謝檢查點，可抑制氧化呼吸作用并限制巨噬細胞的抑制功能。
在腫瘤微環境中，TRAP1 通過 TIM4-AMPK 信號通路而表達下調，其缺失會增強免疫抑制活性，限制促炎能力，并促進腫瘤免疫逃逸。
從機制上來說，抑制 TRAP1 可增強電子傳遞鏈活性，并提高α-酮戊二酸/琥珀酸的比例，從而重塑線粒體穩態。由此產生的 α-酮戊二酸的積累進一步增強了 JMJD3 介導的組蛋白去甲基化，從而確立了強化免疫抑制狀態的轉錄程序。
通過靶向 TIM4 和 JMJD3 恢復 TRAP1，可重編程腫瘤相關巨噬細胞（TAM），破壞免疫逃逸的腫瘤微環境，并增強抗腫瘤免疫。
總的來說，這些發現確立了 TRAP1 是整合代謝和表觀遺傳調控抑制性的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）功能的關調控因子，從而將 TRAP1 通路定位為癌癥免疫治療的一個有前景的新靶點。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02324-2
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