從“不可成藥”到創(chuàng)新療法，這一通路如何為癌癥與貧血治療帶來新希望

編者按：從2019年氧感知通路研究斬獲諾貝爾獎，到如今多款靶向HIF信號通路的藥物相繼問世，這段歷程展現(xiàn)了科學(xué)與產(chǎn)業(yè)界攜手推動創(chuàng)新的力量。藥明康德也有幸見證了這一旅程，并始終致力于通過一體化、端到端CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴將更多科學(xué)突破轉(zhuǎn)化為新藥好藥，造福全球病患。本文將回顧氧感知通路的基礎(chǔ)研究如何從實驗室走向臨床，驅(qū)動突破性療法的誕生。

在一個多世紀(jì)的歷史中，諾貝爾獎見證了眾多推動人類科技進(jìn)步的重大突破。許多獲獎成果從基礎(chǔ)科學(xué)的前沿探索，走向造福患者的臨床應(yīng)用，并催生了改變疾病治療格局的創(chuàng)新療法。其中，氧感知機(jī)制的發(fā)現(xiàn)無疑是一座里程碑——它不僅揭示了人類與動物生存所必需的關(guān)鍵通路，也推動了貧血、癌癥等疾病治療新策略的誕生。

包括人類在內(nèi)，絕大多數(shù)動物生命活動都離不開氧氣。然而，我們對于氧氣的需求必須保持微妙的平衡：缺氧會導(dǎo)致窒息，氧氣過多又會引發(fā)中毒。為此，生物體演化出一系列精妙機(jī)制來維持氧氣穩(wěn)態(tài)。

上世紀(jì)90年代，英國分子生物學(xué)家Peter Ratcliffe教授和美國遺傳醫(yī)學(xué)家Gregg Semenza教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊，共同揭示了這一調(diào)控機(jī)制的核心。他們發(fā)現(xiàn)，名為缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的復(fù)合體可與基因調(diào)控序列結(jié)合，激活多種應(yīng)對缺氧的基因表達(dá)，其中包括編碼血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和促紅細(xì)胞生成素（EPO）的基因。這些蛋白可分別促進(jìn)血管新生與紅細(xì)胞生成，從而提升機(jī)體攝氧能力。

作為關(guān)鍵的調(diào)控蛋白，HIF在缺氧時啟動相關(guān)基因表達(dá)，在富氧環(huán)境中則會被迅速降解。那么，氧氣如何決定HIF的“命運”？

讓我們轉(zhuǎn)向William Kaelin教授的研究。他當(dāng)時正致力于研究一種叫做希佩爾-林道綜合征（VHL disease）的癌癥綜合征。他注意到，典型的VHL腫瘤常伴隨異常血管新生，且患者體內(nèi)VEGF與EPO水平升高，這使他聯(lián)想到缺氧通路可能在其中發(fā)揮作用。

1996年，Kaelin教授團(tuán)隊發(fā)表研究指出，缺乏正常

VHL

2019年，諾貝爾委員會將當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予Peter Ratcliffe、Gregg Semenza和William Kaelin教授，以表彰他們在闡明氧感知機(jī)制方面的卓越貢獻(xiàn)。諾貝爾委員會指出，他們的工作不但揭示了生命氧變化的核心機(jī)制，也為治療貧血、癌癥等疾病的新藥研發(fā)鑒定了基礎(chǔ)。

圖片來源：NobelPrize.org

從科學(xué)突破到抗癌療法

2002-2003年，Kaelin教授團(tuán)隊通過實驗證明，在缺乏VHL的腎癌細(xì)胞中抑制HIF功能，可顯著阻止腫瘤生長，從而確立了HIF與腫瘤生長之間的因果關(guān)系。后續(xù)研究進(jìn)一步揭示，除了最初發(fā)現(xiàn)的HIF-1，HIF家族中還存在另一個關(guān)鍵成員HIF-2。HIF-2α不僅能與HIF-1β結(jié)合，激活包括VEGF在內(nèi)的多種促癌基因，還可上調(diào)癌基因MYC的水平，因此被確立為一個理想的抗癌靶點。

然而，靶向HIF-2面臨巨大挑戰(zhàn)。作為一種轉(zhuǎn)錄因子，HIF-2通過直接結(jié)合DNA序列來調(diào)控基因表達(dá)，其表面缺乏像蛋白激酶那樣可供小分子結(jié)合的活性“口袋”，因此長期以來，包括HIF-2在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子被認(rèn)為是“不可成藥”的靶點。

但這一困局之后被打破。得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Richard Bruick和Kevin Gardner博士團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，HIF-2α蛋白上存在一個別構(gòu)“口袋”，小分子化合物可與此“口袋”結(jié)合，通過改變HIF-2α蛋白的構(gòu)象，進(jìn)而抑制HIF-2的活性。

基于這一研究而成立的Peloton Therapeutics公司通過高通量篩選獲得了候選分子PT2385和PT2977，并推進(jìn)其進(jìn)入臨床階段。2019年，默沙東（MSD）以約22億美元收購了Peloton公司，獲得其核心在研藥物PT2977，持續(xù)推動它在晚期腎細(xì)胞癌（RCC）和透明細(xì)胞腎癌方面的臨床試驗。這款創(chuàng)新療法即后來的belzutifan。

2021年8月，美國FDA批準(zhǔn)Welireg（belzutifan）上市，用于治療VHL疾病相關(guān)癌癥，包括腎細(xì)胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）。Welireg成為FDA批準(zhǔn)的首個HIF-2α抑制劑。2023年，其適應(yīng)癥進(jìn)一步擴(kuò)展至晚期腎細(xì)胞癌，適用于經(jīng)PD-1/PD-L1抑制劑及VEGF-TKI治療后疾病仍進(jìn)展的患者。

催生多款創(chuàng)新貧血療法

在HIF-2α抑制劑取得突破的同時，多家生物醫(yī)藥公司也在探索通過提高HIF蛋白水平來調(diào)節(jié)機(jī)體對缺氧的反應(yīng)，以治療貧血。HIF復(fù)合體作為關(guān)鍵調(diào)控因子，參與血紅細(xì)胞的生成、鐵代謝等與缺氧適應(yīng)相關(guān)的多個生理過程，因此成為貧血治療的重要突破口。

圖片來源：123RF

在富氧條件下，HIF脯氨酰羥化酶（HIF-PH）會對HIF蛋白進(jìn)行修飾，促使其被蛋白酶體降解，從而降低機(jī)體內(nèi)的HIF水平。這是細(xì)胞在富氧環(huán)境下降低HIF水平的重要機(jī)制。而HIF-PH抑制劑則通過阻斷這一過程，提升HIF的穩(wěn)定性和活性，從而達(dá)到緩解貧血的效果。

目前，已有多款HIF-PH抑制劑獲得批準(zhǔn)上市，包括治療慢性腎病相關(guān)貧血的roxadustat、daprodustat、vadadustat、molidustat和enarodustat。與此同時，針對氧感知通路的藥物研發(fā)仍在快速推進(jìn)，據(jù)統(tǒng)計，已有20多款靶向HIF信號通路的在研藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。

作為創(chuàng)新的賦能者，藥明康德多年以來通過其一體化、端到端的CRDMO平臺，為包括氧感知通路靶向藥物在內(nèi)的廣泛新藥研發(fā)提供從藥物研究、開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)各個階段的支持，助力全球合作伙伴加速突破性療法問世。展望未來，公司將繼續(xù)依托該賦能平臺，支持合作伙伴將更多科學(xué)突破轉(zhuǎn)化為新藥好藥，造福全球病患。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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