百年NAD+研究終獲人體通行證？方飛教授團隊帶你臨床進展一次看齊

1929年，諾貝爾化學獎的視線投向了酵母提取物——科學家在酒精發酵的泡沫里首次捕捉到了NAD+，那時它還被叫做“輔酶”；僅僅一年后，1930年的諾貝爾生理學或醫學獎

揭示了NAD+在細胞呼吸和能量代謝中的關鍵作用，即作為電子載體，把能量從葡萄糖送進線粒體；1953年，三羧酸循環[1]（TCA循環，細胞代謝的核心途徑）的登場再度鞏固了NAD+/NADH在能量代謝中的地位；1978年，化學滲透假說[2]的提出，完美地將NADH的氧化與ATP的合成聯系起來。

歷經百年、開局亮眼的NAD+相關研究，在此之后似乎進入了相對沉寂的階段。不過進入21世紀，隨著Sirtunins通路的研究、NR/NMN等前體的發現，NAD+又迎來“翻紅”，研究焦點更是從能量代謝，擴展到信號調控和健康衰老的廣闊領域。

但是問題依舊直擊靈魂：藥物研發到哪一步了？除了動物實驗，有人體數據嗎？安全嗎？有效嗎？近日，一篇綜述回顧了NAD+與衰老相關的最新臨床進展[3]，讓我們走進那些最常能見到老年人的科室，沿著腳下的Phase燈帶，看看NAD+治療究竟亮到了哪一格。

長廊入口：

腳下的燈帶把數年的研究歷程壓縮成臨床試驗的三個階段：

PhaseⅠ 只問是否安全；

PhaseⅡ 開始找療效信號；

PhaseⅢ 多人長期試驗，確證療效和安全性。

我們將停留在不同的科室門前，通過已有的臨床試驗證據，去了解NAD+臨床研究的發展過程。

科室站點

神經內科

阿爾茨海默病（AD）和輕度認知障礙（MCI）

一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗納入了60名患者，使用含NR（煙酰胺核糖）的聯合藥物在84天內顯示了記憶力的改善；一項20名參與者10周的研究僅使用NR，提升了血液中的NAD+，雖然沒有改變認知能力，但是降低了參與者的表觀遺傳年齡。

受限于樣本量較少、背后的機制不完全明確，AD的研究暫時停在了PhaseⅡ。

帕金森（PD）

為PD患者補充NAD+的臨床試驗獲得了不錯的結果。一項臨床試驗每日1g NR的劑量下，不僅增強了大腦中的總NAD，還改善了大腦代謝、減少了炎癥標志物、改善了運動狀況。

圖注：NR增強PD患者腦脊液中

和肌肉中的NAD代謝[4]

更有意義的是，NR-SAFE試驗證實了迄今為止測試的最高NR劑量，在每日3g的劑量下驗證了它的安全性和外周代謝反應，為今后[該補多少]的問題劃定了一條安全的上限。

肌萎縮側索硬化（ALS）

在ALS中進行的臨床研究大多使用1000mgNR和200mg紫檀芪的聯合療法，初步顯示出了對肌肉力量的改善作用。包含320名ALS人群的臨床試驗預計在2025年末完成。

心內科

高血壓

有臨床試驗表明，30天的NMN（β-煙酰胺單核苷酸）補充降低了高血壓患者的收縮壓和舒張壓。

NAD+前體中的大前輩NA（煙酸），在心血管疾病的應用中已經有多項試驗，而且早就邁入了PhaseⅢ，顯示出了復發性心肌梗塞降低26%，長期隨訪全因死亡率降低11%[5]的優秀效應，與其他藥物聯用也效應極佳。不過近年的臨床試驗發現了一些安全問題，比如對糖代謝的影響以及顯著增加了缺血性中風的風險[6]，這給NA在心血管領域的應用按下了急停鍵。

內分泌科

代謝綜合征/糖尿病

在為期12周的肥胖、耐胰島素耐藥的男性中進行NR補充，成功增加了NAD+代謝的尿生物標志物，但是沒有改變胰島素敏感性[7]；不過對糖尿病前期的絕經后婦女進行NMN補充，卻反映了肌肉胰島素敏感性的顯著改善[8]。

圖注：葡萄糖處置率反映了胰島素敏感性，圖像顯示在胰島素刺激下，接受NMN干預的女性處理葡萄糖的能力得到了顯著的提升

既然代謝方面展現出了性別差異，那么個體之間其他的異質性自然也會造成影響，甚至更為微妙——即便是雙胞胎，由于代謝健康、體重指數的不同，補充NR后也會產生不同的反應。

這就給補充NAD+提出了特異性的要求，性別、代謝表型、遺傳背景都可能會影響藥物的功效，在未來的研究中，哪些患者更容易從中獲益、某種NAD+前體更適合哪種代謝狀況，都需要更大規模的試驗去解答。

肌肉減少癥及相關肌肉疾病

在一項包含了5位線粒體肌病患者和10位健康老人的NA補充試驗中，表現出了不同的結果：患者的肌肉NAD+含量回升，甚至回到了和健康對照組接近的水平，而對健康組則并未產生影響。

這種結果表明，可能NAD+前體的補充對代謝功能障礙狀態下的功效更好，而在正常衰老的個體中結果卻有待進一步評估。

圖注：健康對照組和患者分別接受了NA補充后的肌肉NAD+含量，發現患者組在4個月后NAD+含量就回升，10個月后已經達到了和健康組類似的水平[9]

呼吸內科

慢性阻塞性肺病（COPD）

COPD是衰老和呼吸障礙的重要交集，NR表現出了治療的潛力，6周后COPD患者血液中的NAD+含量加倍、炎癥因子降低。不過同樣地，在健康的個體中效果沒那么好。

圖注：COPD患者和健康對照組分別進行了安慰劑和NR干預，COPD組經過NR干預后血中的NAD+含量大幅上升[10]

預覽櫥窗

走到長廊盡頭，燈光驟然轉暗。所有燈帶統一退回，這里的一切還停留在籠架和試管，給未來病房的建設提供了“設計草圖”。

小鼠實驗表明，NAD+前體可以保護感覺系統：長期的NR給藥可以延緩年齡相關的聽力衰退，尤其對高頻聽力的保存效果顯著；NMN可以改善老年小鼠的視網膜健康，NAM則減少了青光眼神經變性。

在病毒感染領域，寨卡病毒（ZIKV）、SARS-COV-2和COVID-19都是通過破壞NAD+代謝來影響健康的。在小鼠模型中發現了NR可以降低細胞死亡、提高小鼠生存率的現象；在SARS-COV-2小鼠中補充NAD+也可以降低死亡率；對COVID-19的急性后遺癥也已有研究正在進行。

圖注：動物實驗中使用NAD+獲得的效應

細胞層面的發現更為微觀精妙。隨著年齡增長而積累的衰老細胞在慢性炎癥中具有核心作用，它們通過衰老相關分泌表型（SASP）誘導臨近的巨噬細胞、內皮細胞表達CD38，而CD38一方面直接消耗NAD+，另一方面消耗NMN，通過減少NAD+合成材料的方法來減少NAD+。

因此，在應對慢性炎癥這一“小火慢熬”的衰老因素時更需謹慎——畢竟，我們還需要它發揮正常的生理作用。

圖注：細胞實驗中NAD+獲得的效應

安全紅線

LED燈帶的耀目閃爍中，安全紅線的設置顯得尤為重要。劑量與時間的杠桿一直在兩邊搖擺，而工業生產技術的突破正在放大這種杠桿：微生物發酵法使NR量產純度提升，酶法合成讓NMN產量躍升，價格下降，為臨床普及奠定了基礎。

給藥方式的優化也仍在途中，口服NR的生物利用度受腸道菌群影響；靜脈注射雖能繞過首過效應但成本高昂；納米載體技術如卵清蛋白-巖藻多糖包裹的NMN，在小鼠中顯示出提升生物利用度的潛力，但長期安全性數據依然缺乏。女性對NMN的糖代謝改善更敏感，而阿爾茨海默病患者可能需要能夠穿越血腦屏障的“專線”。

最重要的是，劑量和安全性的問題尚未完全解決：NA的前車之鑒擺在眼前，雖然NR已經經過了每日3g的安全上限試驗，我們總不能真的把NR當糖吃。目前NR和NMN的臨床證據還未報告重大不良影響，NA這類“傳統藥物”則已經因為潮紅和瘙癢的副作用影響了依從性，又因為聯合用藥的特點使人更難以排查清楚真正的罪魁禍首。

我們想要更明確的風險提示，更具體的劑量范圍，更大規模、時間更久的臨床試驗，更多新型NAD+前體的研發和應用，這條路似乎即便踮起腳也暫時望不到頭。

出口的光亮

我們目前只走到了這里，但時間軸仍然在向更遠的地方延伸。

NAD+的百年故事從發酵罐中開啟，在酵母泡沫和四次諾獎掌聲中走紅，又在這個全民關注健康衰老的時代再次C位出道。隨著AI輔助的蛋白質設計和精準靶向NAD?代謝的療法不斷涌現，關于NAD?的下一個顛覆性發現，會在未來再次敲響斯德哥爾摩的大門嗎？

答案不在膠囊里，而在時間、數據與每一位愿意理性等待的人身上。

[本文的通訊作者為挪威奧斯陸大學和阿克斯胡斯大學醫院教授方飛（Evandro Fei Fang），由方飛教授參與組織的第十屆No-Age/阿爾茨海默病暨第三屆挪威-英國衰老與癡呆癥會議將在今年11月27-28日在挪威召開，會議聚焦“自噬”方向，集結挪威、英國等多國權威專家，共探延緩衰老與抗擊癡呆的前沿。]

參考文獻：

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[7]Dollerup, O. L., Christensen, B., Mads Svart, Schmidt, M. S., Sulek, K., Steffen Ringgaard, St?dkilde-J?rgensen, H., Niels M?ller, Brenner, C., Treebak, J. T., & Jessen, N. (2018). A randomized placebo-controlled clinical trial of nicotinamide riboside in obese men: safety, insulin-sensitivity, and lipid-mobilizing effects. American Journal of Clinical Nutrition, 108(2), 343–353. https://doi.org/10.1093/ajcn/nqy132

[8]Yoshino, M., Yoshino, J., Kayser, B. D., Patti, G. J., Franczyk, M. P., Mills, K. F., Sindelar, M., Pietka, T., Patterson, B. W., Imai, S.-I., & Klein, S. (2021). Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science, 372(6547), 1224–1229. https://doi.org/10.1126/science.abe9985

[9]Pirinen, E., Auranen, M., Khan, N. A., Brilhante, V., Urho, N., Pessia, A., Hakkarainen, A., Kuula, J., Heinonen, U., Schmidt, M. S., Haimilahti, K., Piiril?, P., Lundbom, N., Taskinen, M.-R., Brenner, C., Velagapudi, V., Pietil?inen, K. H., & Suomalainen, A. (2020). Niacin Cures Systemic NAD+ Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metabolism, 31(6), 1078-1090.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.008

[9]Norheim, K. L., Ezra, M. B., Heckenbach, I., Andreasson, L. M., Eriksen, L. L., Nanna Dyhre-Petersen, Damgaard, M. V., Berglind, M., Luca Pricolo, Sampson, D., Dellinger, R. W., Asger Sverrild, Treebak, J. T., Sisse Bolm Ditlev, Porsbjerg, C., & Morten Scheibye-Knudsen. (2024). Effect of nicotinamide riboside on airway inflammation in COPD: a randomized, placebo-controlled trial. Nature Aging. https://doi.org/10.1038/s43587-024-00758-1