延壽31%？《Science》揭示裸鼴鼠長壽秘訣：此蛋白長壽物種更會用

裸鼴鼠這種長壽動物，可謂生動演繹了「上帝關了門又開了窗」這件事。

它們雖然長得丑、出生就要工作、不能生娃（僅女王有生育權）…但它們長壽啊！它們不僅一直不會衰老（從生到s都不咋變），壽命還高達37歲！他們身上的buff還包括：幾乎不得癌、幾乎沒有痛感、缺氧也能長時間生存…

圖注：人，你羨慕嗎？

相比于體型相近但壽命僅3年左右的小鼠，裸鼴鼠10倍甚至12倍有余的壽命在研究者們的眼里簡直就是一座藏滿抗衰寶典的金礦。

多年來，研究者們一直在探索這背后的秘密。今天，一篇來自同濟大學團隊、發(fā)表在國際頂刊《Science》上的重磅研究[1]，就為我們帶來了一個驚人的答案：裸鼴鼠僅僅改造了一種人人都有的蛋白，就將其功能180度逆轉，從“加速衰老”逆轉為“促進長壽”，大幅逆轉衰老進程！這誰不心動？

一個蛋白，兩種命運

研究者們發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠的長壽的秘訣可能在于其直擊了衰老的某個核心根源：DNA損傷的不斷累積。

我們的基因組無時無刻不在受到外部刺激和內部錯誤的內外夾擊，于是細胞進化出了一套DNA修復系統(tǒng)。其中，用來修復最常見的、最要命的DNA雙鏈斷裂的機制被稱為同源重組修復（HR）。

同源重組修復是最常見的精準高效的修復機制。簡單說，這個過程就類似于打補丁，當DNA雙鏈斷裂時，同源重組修復機制會在斷裂處尋找姐妹染色單體上相同部分的“DNA補丁”，精準、高效地補上DNA的傷口。

圖注：同源重組修復的環(huán)節(jié)之一

然而在這個過程中，某個分子可謂非常拖后腿，那就是cGAS（環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶）。

cGAS為細胞內的免疫傳感器，它負責識別細胞質中異常的DNA，并啟動免疫反應來抵御潛在病原體。不過，它在細胞質里是個好蛋白，一旦進入細胞核就是另一回事了。

在細胞核內的DNA發(fā)生雙鏈斷裂時，cGAS會迅速沖到損傷部位“熱心幫倒忙”：不僅干擾關鍵修復復合物的形成，還與損傷位點結合，影響真正的修復蛋白上前作業(yè)，最終嚴重拖累了同源重組修復進度[2]。

那么問題來了，怎么解決cGAS這個豬隊友呢？研究者發(fā)現(xiàn)，坐擁超強基因組穩(wěn)定性與長壽的裸鼴鼠，就十分擅長巧妙化解這一過程，從而獲得壽命的超長加成。

你的cGAS我的cGAS好像不一樣？

研究發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠的秘訣不是阻止cGAS進細胞核，也并非消除其在細胞核中的功能，而是感化改造它，讓它向善！

比如研究發(fā)現(xiàn)，同樣都是cGAS蛋白，在人類細胞核中會抑制DNA的同源重組修復，在裸鼴鼠細胞核中反而大大增強了同源重組修復的效率。

圖注：在細胞中表達裸鼴鼠的cGAS后，HR修復效率顯著升高

說來說去，這樣神奇的功能逆轉，裸鼴鼠是如何實現(xiàn)的？

通過對比，研究者發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠的cGAS蛋白與人類相比，僅有4個關鍵的氨基酸發(fā)生了替換（S463、E511、Y527、T530）。正是這“神來四筆”，給cGAS帶來了一石二鳥的顛覆性改變。

圖注：16個單氨基酸突變對相對HR修復效率的影響

改變一：獲得超長待機能力

在人類細胞核中，結合到DNA斷裂點的cGAS會被名為TRIM41的酶識別，并打上特殊的泛素化標記，從而進一步被p97蛋白復合物從染色質上拖走、處理，最終避免cGAS長時間停留在斷裂點耽誤修復[3]。

而裸鼴鼠cGAS上的4個氨基酸突變，恰恰讓它很難被TRIM41打標記，于是，裸鼴鼠的cGAS就能在DNA損傷位點上一直駐留，時間遠超人類的cGAS。

圖注：在DNA損傷后30分鐘，裸鼴鼠cGAS在染色質上的結合量遠高于人類的cGAS，而4氨基酸突變體（4mut）則逆轉了這一現(xiàn)象

這時候就有人要問了，一個蛋白在損傷位點賴著不走，不是更耽誤事嗎？為什么人類cGAS賴著不走是壞事，而在裸鼴鼠身上怎么就是好事啦？

還獲得了搭建修復團隊的能力

答案在于，同樣是這4個氨基酸的改變，不僅賦予了cGAS超長待機能力，還增強了它與關鍵修復因子FANCI和RAD50的結合親和力，從耽誤事的障礙轉變成了能給修復蛋白牽線搭橋的小支架。

圖注：裸鼴鼠cGAS與FANCI和RAD50的結合能力增強

研究者通過反向實驗證實了這一機制：將裸鼴鼠cGAS的4個氨基酸改回人類版本，其促進修復的能力就消失了；反之，將人類cGAS的對應位點改成裸鼴鼠版本，它竟然也獲得了促進修復的能力。

圖注：研究者通過反向修改這4個氨基酸，成功逆轉了cGAS蛋白促進/抑制HR修復的能力

總之，裸鼴鼠只改變了cGAS蛋白的4個氨基酸，就巧妙地修正了人類cGAS的小bug。也就是說，如果我們向裸鼴鼠學習，改造這4個氨基酸，是不是就能增強DNA修復功能，甚至延長壽命了？

此等長壽外掛，好用否？

理想雖然豐滿，但是現(xiàn)實點來看，人類臨床還為時過早。

所以研究者首先在果蠅身上進行了測試。結果，獲得裸鼴鼠cGAS的果蠅，其最大壽命顯著延長了約30%，并且腸道功能和再生能力更健康，攀爬能力和速度也更優(yōu)。

圖注：裸鼴鼠cGAS顯著延長了果蠅的壽命，并改善了其老年期的腸道健康狀況、運動能力

接著，研究者又在17月齡（相當于人類50-60歲）的老年小鼠身上進一步驗證。在將裸鼴鼠版本的cGAS通過安全載體注入到老年小鼠體內2個月后，它們真的肉眼可見地年輕了。

從外觀上看，它們原本灰白的毛發(fā)變得黑亮濃密，皮膚也更加健康、衰老斑減淡。并且，接受了裸鼴鼠cGAS的小鼠，虛弱指數(shù)顯著降低，行動也更加活躍。

圖注：注入裸鼴鼠cGAS蛋白后的小鼠虛弱指數(shù)降低，毛發(fā)灰白情況改善

在組織層面，接受了裸鼴鼠cGAS的小鼠的肝臟、腎臟等重要器官的衰老標志物（SA-β-gal染色陽性面積）顯著減少，衰老細胞得到了有效清除。

圖注：肝臟的衰老標志物SA-β-gal染色顯著減少（藍色區(qū)域代表衰老細胞）

而血液檢測顯示，這些小鼠體內的衰老相關y癥因子下降了近4成，如免疫球蛋白G（IgG）和白細胞介素-6（IL-6）的水平都顯著下降。

圖注：血液中y癥因子水平顯著下降

而實驗中，一旦將裸鼴鼠cGAS上的那4個關鍵氨基酸改回人類版本，所有這些抗衰效果便全部消失。所以毋庸置疑，正是這4個氨基酸的差異，賦予了裸鼴鼠cGAS逆轉衰老的神奇能力。

生命的演化結果總是充滿了驚喜，裸鼴鼠在漫長的演化中得到了特別的cGAS蛋白，獲得了更強的同源重組修復能力，幫助抵御衰老。

而放眼整個自然界，「強大的DNA修復能力」似乎是諸多長壽物種的共同語言。例如壽命超400年的格陵蘭鯊被發(fā)現(xiàn)擁有強大的基因組維護能力；而能活500年以上的北極蛤，對氧化應激DNA損傷有極高的耐受性[4]；壽命達50年的北美海貍擁有更高的DNA修復蛋白SIRT6活性[5]。

總之，它們體內都演化出了比短壽的近親更高效的DNA損傷修復系統(tǒng)。

當然，裸鼴鼠等長壽動物之所以擁有超長的壽命，也并非單靠這一項優(yōu)勢。之前的研究發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠能夠合成一種超高分子量透明質酸（玻尿酸），這賦予了它們極強的組織彈性和抗癌能力[6]；此外，它們蛋白質合成的保真度也極高，從而保證了蛋白質功能的長期穩(wěn)定等[7]。

所以，我們也期盼著人類能在這些長壽物種的演化智慧中尋找到更多線索，從而得以為我所用，大幅提升咱們人類的壽命~