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北京時(shí)間10月6日17:41，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?wù)浇視裕?/p>
今年的獎(jiǎng)項(xiàng)頒給了在免疫學(xué)領(lǐng)域做出奠基性貢獻(xiàn)的三位科學(xué)家——來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)的瑪麗·E·布倫考（Mary E. Brunkow）、美國(guó)帕克免疫學(xué)研究所的弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell），以及日本大阪大學(xué)的坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他們?cè)?strong>外周免疫耐受機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)。這也是免疫學(xué)領(lǐng)域的第19個(gè)諾獎(jiǎng)（不同口徑略有差異）。
而此前因cGAS-STING信號(hào)通路而大熱的陳志堅(jiān)教授，自2024年起，連續(xù)兩年未獲諾獎(jiǎng)引發(fā)公眾討論。
近年來(lái)，他大獎(jiǎng)不斷，如2019年摘得科學(xué)界“豪華版諾貝爾獎(jiǎng)”的生命科學(xué)突破獎(jiǎng)，2023年榮獲被譽(yù)為“諾獎(jiǎng)第一風(fēng)向標(biāo)”的霍維茨獎(jiǎng)，去年又榮膺美國(guó)醫(yī)學(xué)界最高獎(jiǎng)——拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，而在上個(gè)月，再獲引文桂冠獎(jiǎng)。
這一個(gè)個(gè)沉甸甸的榮譽(yù)履歷，本身就是對(duì)陳教授工作劃時(shí)代意義最有力的背書(shū)。此次雖結(jié)果還是離諾獎(jiǎng)僅一步之遙，相信以后還是有可能的。
而另一位因率先發(fā)現(xiàn) PD-L1而聲名赫赫的華人學(xué)者陳列平教授，此前曾一度被認(rèn)為是諾獎(jiǎng)有力競(jìng)爭(zhēng)者。2018 年那次，的確離諾獎(jiǎng)很近，然而，或由于雖身為發(fā)現(xiàn)者，但并未能第一時(shí)間接受PD-L通過(guò)PD-1負(fù)調(diào)控T細(xì)胞的正確理論，而終錯(cuò)失機(jī)遇。
說(shuō)起來(lái)，中國(guó)近來(lái)在免疫治療領(lǐng)域，還是可圈可點(diǎn)的，如成功開(kāi)展了以Trop2為靶點(diǎn)的CAR-NK細(xì)胞治療肺癌臨床研究，已于去年9月完成全球首例輸注，且在治療費(fèi)用上相對(duì)于CAR-T細(xì)胞療法減少了將近一半。
更早之前的2023年，全球首個(gè)CAR-NK治療紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在中國(guó)誕生，而它在肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌中也大放異彩，讓人們看到了越來(lái)越多的希望。2024年的一項(xiàng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，從腫瘤到自免，目前國(guó)內(nèi)30家NK/CAR-NK企業(yè)已有近30%進(jìn)入到臨床的。
△ 來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)
近年來(lái)，中國(guó)的科技實(shí)力的確有極大的提升，然在諾獎(jiǎng)獎(jiǎng)項(xiàng)的斬獲上，依然難有突破。反觀日本，20年前曾放出用50年時(shí)間拿到30個(gè)諾獎(jiǎng)的豪言，如今已拿到了26個(gè)，實(shí)在是令人側(cè)目。
不扯閑篇，接下來(lái)我們還是講講今年獲獎(jiǎng)的這個(gè)開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，究竟妙在哪，用處幾何？
01
強(qiáng)大的防御與潛在的“內(nèi)戰(zhàn)”危機(jī)
在我們每個(gè)人的身體深處，其實(shí)時(shí)刻都有關(guān)乎“生存還是毀滅”的精密平衡。而這次三位得獎(jiǎng)人所揭示的，正是我們身體里那支默默無(wú)聞、卻至關(guān)重要的“維和部隊(duì)”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），以及它們?nèi)绾问刈o(hù)著我們免遭自身免疫風(fēng)暴的侵襲。
人的免疫系統(tǒng)就像一支高度戒備、裝備精良的軍隊(duì)。它的使命是識(shí)別并消滅入侵的病原體——細(xì)菌、病毒、癌細(xì)胞……這支軍隊(duì)的“偵察兵”和“主力軍”，主要是T細(xì)胞。它們裝備著一種叫做T細(xì)胞受體（TCR）的“身份識(shí)別器”，用來(lái)掃描身體里所有細(xì)胞表面展示的“身份牌”——主要組織相容性復(fù)合體（MHC）呈遞的肽段。
如果識(shí)別出這是“外來(lái)入侵者”的信號(hào)，T細(xì)胞就會(huì)被激活，拉響警報(bào)，發(fā)起攻擊。這個(gè)過(guò)程需要兩個(gè)關(guān)鍵信號(hào)：第一個(gè)信號(hào)是TCR識(shí)別到MHC上的“非我”肽段（就像確認(rèn)了通緝令），第二個(gè)信號(hào)是“啟動(dòng)鑰匙”，由抗原呈遞細(xì)胞表面的分子與T細(xì)胞上的CD28結(jié)合提供（稱為共刺激信號(hào)）。兩把鑰匙同時(shí)轉(zhuǎn)動(dòng)，T細(xì)胞這支“特種部隊(duì)”才會(huì)真正進(jìn)入戰(zhàn)斗狀態(tài)。
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但問(wèn)題來(lái)了！我們身體里每天都有無(wú)數(shù)衰老、損傷的正常細(xì)胞，它們表面的“身份牌”肽段，和病原體片段或者某些異常細(xì)胞的“身份牌”，有時(shí)會(huì)“長(zhǎng)得有點(diǎn)像”。更麻煩的是，胸腺這個(gè)“新兵訓(xùn)練營(yíng)”雖然會(huì)淘汰掉大部分對(duì)“自己人”，也就是自身抗原反應(yīng)過(guò)于強(qiáng)烈的T細(xì)胞，但總有一些“漏網(wǎng)之魚(yú)”——自反應(yīng)性T細(xì)胞會(huì)逃逸出來(lái)，進(jìn)入外周血液循環(huán)和組織。
如果這些“走火”的T細(xì)胞，誤把自身組織當(dāng)敵人，在雙信號(hào)驅(qū)動(dòng)下發(fā)起攻擊，那就是可怕的自身免疫疾病——類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、I型糖尿病……身體開(kāi)始攻擊自己！如何避免這種慘烈的“內(nèi)戰(zhàn)”？這就是外周免疫耐受的核心使命——為免疫系統(tǒng)裝上“剎車”和“安全衛(wèi)士”。
這次諾獎(jiǎng)得主們所揭示的，正是這套精密的“剎車系統(tǒng)”和“維和機(jī)制”。其中，“檢查點(diǎn)分子” 就是關(guān)鍵的“剎車踏板”。當(dāng)T細(xì)胞被激活投入戰(zhàn)斗后，它們表面會(huì)迅速表達(dá)一些特殊的分子，如CTLA-4和PD-1。它們的作用恰恰與啟動(dòng)信號(hào)CD28相反！
然而，更神奇、更核心的“維和部隊(duì)”，是三位諾獎(jiǎng)得主共同聚焦的主角——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。
02
FOXP3和Tregs
讓時(shí)間回溯到1995年，當(dāng)主流觀點(diǎn)還堅(jiān)信免疫耐受只靠胸腺“刪選”就能完成時(shí)，坂口志文博士以非凡的洞察力和實(shí)驗(yàn)證據(jù)，首次提出并證明了在外周存在這樣一群具有抑制功能的T細(xì)胞——這就是Tregs概念的源頭。
他的工作在當(dāng)時(shí)是顛覆性的，挑戰(zhàn)了教條。這是一群特殊的CD4+ T細(xì)胞，它們最大的特征就是表達(dá)一個(gè)叫做FOXP3的“主控開(kāi)關(guān)”蛋白。FOXP3不是簡(jiǎn)單的標(biāo)簽，它是Tregs的“指揮官基因”，它開(kāi)啟一套復(fù)雜的基因程序，將這些細(xì)胞塑造成天生的“和平使者”。
提到
FOXP3基因，其重要性怎么強(qiáng)調(diào)都不為過(guò)！布倫科和拉姆斯德?tīng)栐谝环N叫做“scurfy”的自身免疫病小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)了正是Foxp3基因的突變導(dǎo)致了小鼠免疫系統(tǒng)徹底失控，瘋狂攻擊自身組織，幼年即夭折。
更關(guān)鍵的是，他們立即將這一發(fā)現(xiàn)與人類疾病聯(lián)系起來(lái)：人類FOXP3基因突變會(huì)導(dǎo)致一種極其兇險(xiǎn)的綜合征——IPEX（免疫失調(diào)、多內(nèi)分泌腺病、腸病、X-連鎖綜合征）。患兒出生后不久就出現(xiàn)嚴(yán)重的自身免疫性腸炎、糖尿病、濕疹、血液系統(tǒng)異常，如不進(jìn)行骨髓移植，常早年夭折。這個(gè)發(fā)現(xiàn)如一聲驚雷，震撼了免疫學(xué)界，它無(wú)可辯駁地證明：FOXP3是Tregs這支“維和部隊(duì)”生存和功能的生命線，是維持外周免疫耐受、避免自身免疫災(zāi)難的“主控開(kāi)關(guān)”！
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在布倫科和拉姆斯德?tīng)柊l(fā)現(xiàn)
Foxp3與IPEX的關(guān)聯(lián)后，又是坂口志文在2003年敏銳地將兩者完美連接，證實(shí)FOXP3正是控制Tregs發(fā)育和功能的核心轉(zhuǎn)錄因子。三位科學(xué)家的貢獻(xiàn)環(huán)環(huán)相扣，共同繪制了外周免疫耐受的核心藍(lán)圖：坂口發(fā)現(xiàn)了“維和部隊(duì)”的存在，布倫科和拉姆斯德?tīng)栒业搅酥笓]這支部隊(duì)的“基因司令部”及其失靈的災(zāi)難性后果，坂口最終完成了“司令部”與“部隊(duì)”的精確對(duì)接。
03
精妙的平衡術(shù)
無(wú)疑，當(dāng)諾獎(jiǎng)的榮光灑向這三位免疫學(xué)巨匠，我們仰望的不僅是科學(xué)的巔峰，更是生命自身設(shè)計(jì)的精妙平衡術(shù)。我們的免疫系統(tǒng)必須強(qiáng)大到足以粉碎外敵，卻又必須擁有足夠的智慧與克制，避免傷及自身。
外周免疫耐受，特別是Tregs和檢查點(diǎn)分子構(gòu)成的這套“剎車與維和”系統(tǒng)，正是這“致命平衡”的守護(hù)神。從胸腺的嚴(yán)格篩選，到外周Tregs的嚴(yán)密監(jiān)控，再到CTLA-4、PD-1等“智能剎車”的即時(shí)響應(yīng)，甚至腸道菌群的“幕后調(diào)節(jié)”，生命用層層疊疊的保障，維系著內(nèi)部的和平。
而布倫科、拉姆斯德?tīng)柡哇嗫谥疚牡墓ぷ鳎粌H解釋了為何我們大多數(shù)人能免于自身免疫病的困擾，更開(kāi)辟了治療自身免疫病、器官移植排斥，甚至調(diào)控癌癥免疫治療副作用的全新道路。
這輪中秋圓月，不僅照亮了人間團(tuán)圓，也映照著生命內(nèi)部那份來(lái)之不易的、由科學(xué)揭示的深邃和諧。
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