重磅！全球首發(fā)KRAS G12V mRNA癌癥疫苗聯(lián)合PD-1挑戰(zhàn)胰腺癌、肺癌

一位86歲高齡的胰腺癌患者和一位69歲的肺癌患者，在傳統(tǒng)治療無(wú)望之際，接受了一種革命性的mRNA癌癥疫苗治療，腫瘤病灶竟顯著消退。

隨著眾多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面發(fā)揮巨大作用，mRNA技術(shù)也在全球引起越來(lái)越多的關(guān)注，其應(yīng)用領(lǐng)域不僅限于傳染病，還擴(kuò)展到癌癥、罕見(jiàn)遺傳病等更廣泛的領(lǐng)域。

全球mRNA治療市場(chǎng)正迅速擴(kuò)張，2024年市場(chǎng)規(guī)模已超過(guò)196.8億美元，預(yù)計(jì)到2034年將達(dá)到426.4億美元。短短幾年內(nèi)，國(guó)內(nèi)外眾多mRNA腫瘤疫苗陸續(xù)進(jìn)入臨床階段，覆蓋了鼻咽癌、肺癌、黑色素瘤、消化道腫瘤、腦瘤等主要癌種。這些創(chuàng)新療法正從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，為癌癥患者帶來(lái)新的希望。

圖源攝圖網(wǎng)（已獲授權(quán)）

40年困局：KRAS為何被稱(chēng)為“不可成藥”的癌癥惡魔？

KRAS是實(shí)體瘤中最常見(jiàn)的癌基因之一，大約30%的腫瘤都存在KRAS突變，包括90%的胰腺癌，30%~40%的結(jié)腸癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無(wú)幾，KRAS一度成為無(wú)藥可用的最難突變。就在2025年，曾經(jīng)被稱(chēng)為“不可成藥”靶點(diǎn)的KRAS，如今已迎來(lái)全面突破！

為什么這么難對(duì)付？KRAS蛋白表面光滑，缺乏傳統(tǒng)小分子藥物易于結(jié)合的“口袋”。更棘手的是，KRAS突變亞型多樣，其中G12V在胰腺癌中約占10%，在腸癌中約占9%，此前沒(méi)有任何針對(duì)性藥物獲批上市。

KRAS在實(shí)體腫瘤中的突變頻率極高，但是目前針對(duì)KRAS突變的藥物開(kāi)發(fā)以及效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在幾種主要的KRAS突變中，KRAS G12V與亞洲人群中出現(xiàn)頻率極高的HLA-A11：01具有最強(qiáng)的結(jié)合親和力和穩(wěn)定性，可見(jiàn)，相當(dāng)一部分亞洲患者可以從這個(gè)療法中獲益。目前全球已有四款KRAS抑制劑獲批，但都針對(duì)G12C突變亞型，對(duì)于KRAS G12V突變，臨床上一直缺乏有效治療方案。

腫瘤病灶顯著消退！mRNA疫苗聯(lián)合PD-1挑戰(zhàn)胰腺癌、肺癌

2024年6月24日，由我國(guó)知名醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在國(guó)際醫(yī)學(xué)頂刊《Cell Research》發(fā)表了報(bào)道了mRNA腫瘤疫苗研究新進(jìn)展：在全球范圍內(nèi)首次報(bào)道針對(duì)KRAS G12V單靶點(diǎn)的mRNA腫瘤疫苗在實(shí)體腫瘤中的治療效果，為傳統(tǒng)治療無(wú)法耐受或者耐藥的晚期腫瘤患者帶來(lái)新希望。

此前國(guó)外已經(jīng)有研究證明多靶點(diǎn)個(gè)性化mRNA腫瘤疫苗安全性和初步療效，以及術(shù)后患者的個(gè)性化mRNA腫瘤疫苗應(yīng)用，證實(shí)了mRNA作為實(shí)體瘤有效免疫療法的潛力。

研究人員報(bào)告了KRAS G12V是HLA-A*11:01型患者很好的新抗原候選者，針對(duì)KRAS G12V的單一新抗原mRNA疫苗和PD-1抑制劑pembrolizumab聯(lián)合在兩名終末期癌癥患者中誘導(dǎo)腫瘤縮小。

值得一提的是，這款mRNA癌癥疫苗的創(chuàng)新之處在于，他們開(kāi)發(fā)的是針對(duì)單一固定靶點(diǎn)的mRNA疫苗。與需要復(fù)雜的生物信息學(xué)預(yù)測(cè)和漫長(zhǎng)生產(chǎn)時(shí)間的多靶點(diǎn)個(gè)性化mRNA疫苗相比，這種疫苗對(duì)終末期患者尤其有意義，因?yàn)樗麄兊闹委煏r(shí)間窗口非常有限。

HCC 的有前途的免疫療法。

絕處逢生：兩位晚期癌癥患者的生命轉(zhuǎn)機(jī)

當(dāng)86歲的陳奶奶（化名）因梗阻性黃疸就醫(yī)時(shí)，被確診為局部晚期胰腺癌。考慮到她的高齡和身體狀況，醫(yī)生判斷無(wú)法進(jìn)行手術(shù)和化療等傳統(tǒng)治療。半年來(lái)，她反復(fù)出現(xiàn)膽道梗阻，多次接受ERCP置入膽道支架。

在腫瘤進(jìn)展、傳統(tǒng)治療手段用盡的情況下，她接受了三個(gè)周期的KRAS G12V mRNA疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑治療。結(jié)果令人震驚：隨訪檢查顯示她的胰頭病灶明顯消退，達(dá)到了部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)（病灶消退30%以上），生活質(zhì)量也大幅提高。

幾乎同時(shí)，69歲的張先生（化名）在體檢中發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，最終確診為晚期非小細(xì)胞肺癌。他先接受了六個(gè)周期的化療聯(lián)合免疫治療（帕博利珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑），但腫瘤產(chǎn)生了明顯的耐藥性，還出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

停止化療后，他接受了9個(gè)周期的mRNA疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑治療。結(jié)果同樣令人鼓舞：右肺病灶基本消失，左肺病灶和縱隔淋巴結(jié)明顯消退，評(píng)效達(dá)到部分緩解，且沒(méi)有明顯不良反應(yīng)。

這兩例成功治療案例，點(diǎn)燃了全球KRAS G12V突變癌癥患者的希望之光。

腫瘤病灶完全消失，mRNA疫苗讓胰腺癌患者無(wú)癌生存3年！

一部分mRNA腫瘤疫苗能夠治療癌癥，而有些mRNA疫苗則能夠起到預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)患者生存期的作用。在近期一項(xiàng)關(guān)于胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)采用cevumeran疫苗輔助治療的臨床研究中，16例手術(shù)切除的PDAC患者接受了順序輔助治療——atezolizumab、cevumeran和mFOLFIRINOX化療。

50%（8/16）的患者檢測(cè)顯示誘導(dǎo)出新抗原特異性T細(xì)胞。經(jīng)過(guò)中位3年的隨訪，獲得新抗原特異性免疫反應(yīng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著長(zhǎng)于無(wú)疫苗激發(fā)免疫反應(yīng)的患者。獲得免疫反應(yīng)組中位RFS尚未達(dá)到，未獲得免疫反應(yīng)組中位RFS為13.4個(gè)月。

6人半年后無(wú)癌生存！死亡風(fēng)險(xiǎn)降低86%！新型疫苗兼具治療與防復(fù)發(fā)

在2023年的癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)（SITC）上，一款治療型KRAS突變癌癥疫苗ELI-002用于治療經(jīng)局部治療后仍殘留癌細(xì)胞的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)胰腺癌和結(jié)腸癌患者，在1期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好，不僅激發(fā)了患者的免疫反應(yīng)，還達(dá)到了良好的預(yù)防復(fù)發(fā)的效果。

入組的20例胰腺癌患者和5例結(jié)腸癌患者，均為經(jīng)過(guò)手術(shù)+化療組合療法（其中7例還接受放射治療）后，經(jīng)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物或ctDNA顯示仍有殘留癌癥的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者。這些患者在試驗(yàn)中接受了ELI-002疫苗治療，最多者接種了10劑疫苗。

進(jìn)行6個(gè)月的疫苗治療后，77%的患者腫瘤標(biāo)志物減少，其中6例患者達(dá)到了無(wú)癌狀態(tài)，治愈率為24%，其中包括3例胰腺癌和3例結(jié)直腸癌患者。

長(zhǎng)期隨訪顯示，在接受了疫苗增強(qiáng)針后的患者中，75%的人保持了記憶T細(xì)胞。值得一提的是，這款疫苗對(duì)于針對(duì)KRAS突變具有強(qiáng)大的開(kāi)發(fā)潛力。

截圖源于BMJ官網(wǎng)

根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)所報(bào)道，突變型KRAS癌癥患者，特別是胰腺癌和結(jié)直腸癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)和化療后檢測(cè)到腫瘤DNA或蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物時(shí)，預(yù)后較差，治療選擇有限。基于此背景，研究人員嘗試從免疫系統(tǒng)入手，而非KRAS靶點(diǎn)，研究出一款名為ELI-002的疫苗。

2024年1月12日，Elicio Therapeutics公司宣布，其在研療法ELI-002 7P作為攜帶KRAS突變的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）輔助治療的2期臨床試驗(yàn)AMPLIFY-7P已經(jīng)完成首位患者給藥。而且研究團(tuán)隊(duì)將ELI-002的Ⅰ期AMPLIFY-201試驗(yàn)結(jié)果同步發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。

ELI-002以患者的淋巴結(jié)為靶向，試圖破壞可能產(chǎn)生新腫瘤的突變DNA，并訓(xùn)練免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞識(shí)別和消除這些KRAS突變，主要針對(duì)的是KRAS G12D和KRAS G12R兩種突變。

此次公布的研究結(jié)果顯示：

84%的患者（21/25）觀察到KRAS突變體特異性T細(xì)胞應(yīng)答，其中59%表現(xiàn)出CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性T細(xì)胞應(yīng)答。

84%的患者（21/25）觀察到腫瘤生物標(biāo)志物應(yīng)答，6/25患者（24%；3例胰腺癌，3例結(jié)直腸癌）實(shí)現(xiàn)生物標(biāo)志物清除。

在中位隨訪8.5個(gè)月后，這25例患者的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）為16.33個(gè)月。

此次研究還同時(shí)發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞應(yīng)答水平高于中位數(shù)值的患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了86%。

在安全性方面，24%的患者接種疫苗后出現(xiàn)了疲勞癥狀，12%的患者出現(xiàn)了肌肉酸痛。但所有患者都未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，也沒(méi)有任何患者因副作用而減少疫苗接種的劑量。

長(zhǎng)期隨訪顯示，在接受了疫苗增強(qiáng)針后的患者中，75%的人保持了記憶T細(xì)胞。值得一提的是，這款疫苗對(duì)于針對(duì)KRAS突變具有強(qiáng)大的開(kāi)發(fā)潛力。

輸注162億免疫細(xì)胞，腫瘤縮小72%，TCR-T療法大顯身手！

除了上述提到的癌癥疫苗治療胰腺癌外，TCR-T療法也在實(shí)體瘤領(lǐng)域頗有成就。近日，國(guó)際知名醫(yī)學(xué)雜志《N Engl J Med》報(bào)道了一項(xiàng)臨床病例。一例71歲轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療無(wú)效后陷入治療困境。然而，天無(wú)絕人之路，2021年5月，該患者的治療迎來(lái)新的轉(zhuǎn)機(jī)，經(jīng)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)審查后，他成功接受了靶向KRASG12D的TCR-T治療。

▲截自《N Engl J Med》

在細(xì)胞輸注后第21天，患者的絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)；治療第28天，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)；治療第1個(gè)月，計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示，患者肺轉(zhuǎn)移病灶消退；治療后6個(gè)月，部分緩解率達(dá)72%。

研究顯示，KRAS突變?cè)谀[瘤中很常見(jiàn)，其中，G12D是KRAS中較為常見(jiàn)的突變，屬于單個(gè)氨基酸突變，可見(jiàn)于胰腺導(dǎo)管腺癌等多種癌癥。

而TCR-T細(xì)胞療法為胰腺癌患者提供了一種新型細(xì)胞免疫治療方法，經(jīng)過(guò)基因工程改造的自體T細(xì)胞，能夠克隆表達(dá)兩種異體HLA-C限制性TCR，可嘗試治療攜帶KRAS G12D突變的胰腺癌患者。

NW-301是一種針對(duì)KRAS G12V和G12D突變的TCR-T療法，TCR-T細(xì)胞療法是一種免疫細(xì)胞治療技術(shù)，通過(guò)改造患者的T細(xì)胞，使其能夠特異性識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。NW-301的研究和開(kāi)發(fā)為KRAS突變患者提供了新的治療選擇。

目前NW-301正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)招募KRAS突變的腸癌、胰腺癌患者，有意向的患者可向無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部400-626-9916提交病理報(bào)告、治療經(jīng)歷等資料進(jìn)行初步評(píng)估。

目前，腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)正在如火如荼地開(kāi)展，在不同腫瘤類(lèi)型中取得療效突破的好消息也不斷傳來(lái)。新型腫瘤疫苗已經(jīng)在延長(zhǎng)晚期實(shí)體瘤患者生存期方面展現(xiàn)了不錯(cuò)的實(shí)力。

隨著腫瘤和免疫相互作用機(jī)制的深入理解，腫瘤疫苗將開(kāi)啟精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。盡管新型腫瘤疫苗的研發(fā)和應(yīng)用還存在諸多的挑戰(zhàn)，但隨著對(duì)新抗原預(yù)測(cè)研究的持續(xù)深入和驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)不斷積累，以及樹(shù)突細(xì)胞疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗等不同路徑的嘗試已經(jīng)在臨床上得到積極驗(yàn)證，新型腫瘤一毛的研發(fā)腳步正在不斷加快，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年將迎來(lái)飛速發(fā)展，給廣大腫瘤患者帶來(lái)福音。

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)