疫苗前沿 | 猴痘mRNA疫苗設計中如何選擇最佳抗原

導讀：猴痘病毒在非洲的爆發以及全球范圍內的傳播，凸顯了新型疫苗的迫切需求。mRNA等新型疫苗的開發，依賴于對痘苗病毒生物學的理解以及最具保護性免疫原的選擇。2025年5月，美國國立衛生院（NIH）在

Trends in Immunology

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研究背景

猴痘病毒（MPXV）引發的疾病在非洲地區原本呈散發狀態，但近年來感染人數不斷增加。2022 年，猴痘病毒突破非洲地域限制，迅速傳播至 100 多個國家，致使超過 10 萬人感染，WHO因此宣布其為國際關注的突發公共衛生事件（PHEIC）。2024 年，猴痘疫情再次嚴峻，WHO 第二次宣布 PHEIC。

目前使用的天花疫苗（減毒活疫苗）雖有一定保護作用，但保護性免疫的基礎尚不明確。對于痘苗病毒復制策略的深入理解，以及保護性免疫靶點和機制的明確，對于開發mRNA等新型疫苗至關重要。

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正痘病毒的結構與免疫機制

正痘病毒存在兩種感染形式，即成熟病毒粒子（MV）和包膜病毒粒子（EV）。MV 有一層脂蛋白膜，包含 20 多種病毒蛋白，其膜蛋白缺乏信號肽且未糖基化。EV 有第二層膜，含有 6 種病毒蛋白，通過胞吐作用離開細胞。

現有報道表明，疫苗需要針對MV 和 EV 的表面蛋白誘導免疫反應，以實現對病毒感染的有效防護。中和抗體可作用于病毒與細胞結合、融合等階段，阻止病毒感染。

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病毒蛋白的功能與特性

MV 附著蛋白：包括 A26、A27（對應猴痘病毒A29）、D8 和 H3 等蛋白，它們通過與細胞表面的糖胺聚糖（GAGs）或層粘連蛋白結合，促進 MV 附著到宿主細胞。除 A26 外，其他蛋白均是中和抗體的靶點，但在動物模型中的保護程度有所不同。

進入-融合復合物（EFC）蛋白：MV 進入細胞依賴由 11 種蛋白組成的 EFC，目前已解析 10 種蛋白的結構。其中，A28、F9 和 L1（對應猴痘病毒M1）等是中和抗體的靶點，部分蛋白在動物模型中顯示出保護作用。

結構膜蛋白：A13 和 A17 等是 MV 膜上的結構蛋白，也是中和抗體的靶點，對病毒粒子的形態發生至關重要。

EV 蛋白：A33（對應猴痘病毒A35）和 B5（對應猴痘病毒B6）等 EV 蛋白是保護性抗體的重要靶點。A33 促進病毒細胞間傳播，B5 可中和 EV 并在動物模型中提供保護。

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猴痘mRNA疫苗研究進展

mRNA疫苗巨頭Moderna與BioNTech均布局了猴痘mRNA疫苗管線，二者在抗原選擇上不完全一致。Moderna猴痘疫苗管線mRNA-1769 編碼4種優化版本的猴痘病毒抗原：A29、A35、B6 和 M1。在以非人靈長類動物為模型的臨床前研究中，與目前可用的改良痘苗病毒安卡拉株（MVA）疫苗相比，mRNA-1769 導致更少的病變和病毒復制，并增強了中和抗體和功能性抗體反應。

BioNTech猴痘疫苗管線BNT166a也是一種多抗原mRNA疫苗，編碼4種猴痘病毒抗原 A35、B6、M1 和 H3。在以小鼠為實驗模型的臨床前研究中，BNT166a對牛痘病毒、I 分支和 IIb 分支猴痘病毒株提供了完全保護。在食蟹猴試驗中，BNT166a對致死性 I 分支猴痘病毒株的攻擊完全有效，可預防死亡并減少病變。

MPXV抗原

氨基酸序列長度

VACV抗原

共識序列長度

A35

181

A33

172/180(96%)

B6

317

B5

306/317(97%)

M1

250

L1

246/250(98%)

H3

324

H3

304/324(94%)

此外，深圳灣實驗室傳染病研究所太萬博研究員與清華大學程功教授團隊在2025年3月發表了猴痘病毒mRNA疫苗的新型設計方案，研究人員系統地篩選了猴痘病毒33種表面蛋白，根據中和抗體誘導能力確定了 12 種關鍵中和抗原。并在激活體液免疫的基礎上，創新性聯合“細胞免疫抗原表位”，將12種中和抗原（Mix-12）與細胞免疫靶向抗原（MPX-EPs）進行組合，構建了一種多抗原表位的mRNA猴痘疫苗，在小鼠和轉基因恒河猴模型中實現完全保護，為應對猴痘大流行提供了一種全新策略。

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結語

隨著蛋白質結構預測技術（如AlphaFold2）和生物信息學的不斷進步，能夠更深入地了解病毒蛋白的結構和功能，從而為設計更具針對性的疫苗提供依據。在疫苗平臺方面，mRNA 疫苗有望取得更大突破，通過優化抗原設計等手段，進一步提高疫苗的免疫原性和保護效果。同時，多價疫苗和聯合疫苗的研發可能成為趨勢，通過同時靶向多種病毒蛋白，增強對不同分支病毒的保護能力。

參考文獻

[1] Yu H, Resch W, Moss B. Poxvirus structural biology for application to vaccine design. Trends Immunol. 2025 May 7:S1471-4906(25)00094-8. doi: 10.1016/j.it.2025.04.002IF.

[2] Zuiani A, Dulberger CL, De Silva NS, et al. A multivalent mRNA monkeypox virus vaccine (BNT166) protects mice and macaques from orthopoxvirus disease. Cell. 2024 Mar 14;187(6):1363-1373.e12.

[3] Tai W, Tian C, Shi H, Chai B, Yu X, Zhuang X, Dong P, Li M, Yin Q, Feng S, Wang W, Zhang O, Liang S, Liu Y, Liu J, Zhu L, Zhao G, Tian M, Yu G, Cheng G. An mRNA vaccine against monkeypox virus inhibits infection by co-activation of humoral and cellular immune responses. Nat Commun. 2025 Mar 26;16(1):2971. doi: 10.1038/s41467-025-58328-x.

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撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice