200歲鯨魚抗癌秘訣、暗基因組促衰丨第六屆衰老干預論壇嘉賓回顧

2000年代初，當人類第一次完整解讀出自己的“生命說明書”(基因組序列)時，一個如今看來略顯片面的假設也隨之誕生：一部分科學家認為，人類基因組中，只有約1%-2%的基因能編碼蛋白質，其余似乎都是無用的“laji”[1]。

圖注：基因組中剩余的部分都是laji嗎？

這一觀點一度讓許多衰老研究長期只盯著那1%-2%的基因。但至少在Vera Gorbunova教授看來，這些基因組內被忽略的“laji”中，卻藏著衰老與長壽的重要信息。生命的秘密，總是如此狡猾。

不久前，在時光派第六屆衰老干預論壇上，我們有幸邀請到了這位擔任羅切斯特大學衰老研究中心聯合主任，同時兼任內森·肖克基礎衰老生物學中心主任的衰老生物學權威專家為我們進行了相關分享。

圖注：Vera Gorbunova教授

2年前，Gorbunova教授便曾蒞臨時光派第四屆衰老干預論壇，發表了精彩演講。這次來到論壇，她圍繞“暗基因組”領域的學術分享，更是引發了觀眾們的熱烈討論，現場可謂座無虛席，掌聲不斷。

接下來，派派將對Gorbunova教授的演講主題——長壽的表觀遺傳學進行解讀，幫大家輕松get演講要點。

長壽弓頭鯨的抗癌秘密，

今日新鮮出爐

相信不少人曾好奇過，為什么哺乳動物們的壽命會存在巨大的差距——實驗室打工鼠的壽命只有2-3年，常年“裸奔”的裸鼴鼠能活40年，弓頭鯨的最大壽命居然能到200年…

圖注：同為哺乳動物，壽命怎會天差地別

和大家一樣，Gorbunova教授對此也充滿興趣。她的工作之一，就是比較短命動物和長壽動物的區別，并從天生長壽或對jb有頑強抵抗力的動物身上“取經”。

就在幾小時前，國際頂刊《Nature》上報道了她和團隊的一項最新成果：他們找到了大個頭且長壽的弓頭鯨不容易得癌癥的原因[2]。

不同于大象靠“人多力量大”（多復制了不少抑癌基因（如TP53[3]），一旦發現異常細胞就讓它凋亡），弓頭鯨非常擅長修補DNA，它們的細胞擁有強大的DNA修復能力，特別是在修補那種最危險的“DNA雙鏈斷裂”時表現驚人。

這得益于一種叫CIRBP的蛋白（冷誘導RNA結合蛋白）

在DNA斷裂時，CIRBP會趕到現場，通過聚攏散亂的核酸、保護斷裂端、調度修復蛋白等，支持DNA雙鏈斷裂修復和減少染色體異常，從而讓弓頭鯨體內的基因組保持長久穩定，不容易出錯或癌變。

圖注：被納入動物中CIRBP幾乎僅在弓頭鯨體內高表達（上）；對比人類，弓頭鯨在應對DNA雙鏈斷裂時的特點（下）

當把CIRBP引入人類細胞時，還能驚喜地發現，這也會讓人類細胞變得更加善于修復DNA損傷，那些被誘導的癌變細胞變成腫瘤的速度也會變慢，同時細胞基因組也變得更加穩定了！

這是繼揭秘裸鼴鼠[4]、盲鼴鼠[5]的抗癌機制后，Gorbunova教授團隊的又一次重大發現。

接下來，他們還打算研究最大壽命可達24年的灰松鼠，以及擁有驚人再生能力的多刺鼠......

來自基因組“暗區”的敵人，

行事隱秘

現在，讓我們再回到開始的話題，也就是Gorbunova教授這次的主講內容——暗基因組領域的發現。

所謂暗基因組，指基因組內除了能制造蛋白質的“功能性基因”以外的大片沉默區域。這片區域的大部分由重復序列元素（基因組中多次出現的短或長模式，如轉座子）所構成。

圖注：重復序列通?？梢苑譃閮纱箢惔撝貜秃蜕⒃谥貜?/p>

重復序列中的很多來自遠古病毒的“殘骸”。這些病毒在很久以前侵入了我們的祖先，并把自己的基因“偷渡”進了人類的基因組。雖然它們現在已經失去了脫離細胞的能力，但仍能代代相傳，成了我們基因組的一部分。

圖注：遠古病毒參與著我們基因組的構成

年輕時，重復序列處于沉默狀態，但隨著年齡增長它們會逐漸“蘇醒”，Gorbunova教授將其形象地喻為基因組內的“寄生蟲”。

下面，我們以其中的LINE-1轉座子（約占人類基因組的20%）為代表，看看這些蘇醒后的“寄生蟲”會造成什么影響：

衰老時，LINE-1轉座子的DNA首先會在細胞核內被轉錄成mRNA，隨后被送往細胞質中翻譯出ORF1p和ORF2p（包含逆轉錄酶功能），這兩種關鍵蛋白質連同原來的mRNA共同組裝成了一個復合物RNP

圖注：LINE-1轉座子的生命周期

RNP復合物會再次回到核中，反向轉錄出新的LINE-1的DNA，并重新插入基因組內。這個過程容易造成DNA損傷和基因突變

如果反向轉錄出的DNA一不小心泄漏到了細胞質中，還會被值守的哨兵cGAS捕捉，并誤判為病毒或危險信號，觸發機體yan癥反應

LINE-1轉座子的活躍已被發現和許多年齡相關的jb有關，包括阿爾茨海默病[6]、癌癥[7]、早衰綜合征[8]、肥胖和心臟代謝jb[9]等等。

圖注：轉座子引發的yan癥導致衰老

抑制轉座子：

延壽12%，煥發第二春

既然轉座子活躍可能給機體帶來麻煩，那么，抑制其活性，是否意味著能減輕yan癥，甚至可能延長壽命呢？

這一推測很快就得到了驗證。研究發現，隨著年齡增長，野生老年小鼠體內的LINE-1轉座子會被顯著激活，而且還會出現全身性yan癥以及衰弱加劇的現象。

如果在小鼠體內抑制了LINE-1轉座子的活性，上述現象都會被顯著減弱，老年小鼠的壽命還能延長約12%

圖注：抑制LINE-1轉座子活性后，小鼠衰弱指數下降，壽命延長

特別地，LINE-1轉座子活性的抑制還能顯著延遲小鼠的生殖衰老

如雌性小鼠在老年時仍保有了可觀的卵泡儲備，以及豐富的透明質酸含量（卵巢健康的標志物）。比起那些7-8月齡就不能生育的野生雌鼠，這些小鼠在13月齡時仍能生育，有的甚至18月齡（人類約56-60歲）時還能產仔，堪稱鼠界“高齡產婦奇跡”。

圖注：LINE-1轉座子活性的抑制讓13月齡雌性小鼠仍能產仔

這同樣讓高齡雄性小鼠保持了健康的睪丸重量和年輕的睪丸形態（細胞充盈、精子正常生成）。即使老了，它們還能像年輕小鼠一樣雄風不減！

艾滋病藥物、海帶提取物，

或帶來希望？

目前，Gorbunova教授和團隊正著手于怎么在實際生活中去應對這些轉座子來改善健康。

他們的策略之一是通過藥物來抑制它們

轉座子有點像逆轉錄病毒，它們會復制自己，插到基因組里的不同位點“搗亂”，但它們的作用離不開逆轉錄酶，這點和艾滋病毒一樣。

圖注：逆轉錄病毒（如艾滋病毒）的生命周期和復制過程

既然艾滋病藥物能阻止病毒，那它們也可能壓制這些活躍的轉座子。

在Sehgal等人[10]的研究中，抗逆轉錄病毒療法在與多種抗衰老干預措施比拼下脫穎而出，表明其潛力巨大。針對這種療法能否讓普通人受益的臨床試驗即將開展。

圖注：用多種衰老時鐘評估不同抗衰干預措施的效果

另一種策略是激活SIRT6蛋白

SIRT6來自“長壽蛋白”家族，它通過多種途徑發揮抗衰老作用，比如它也能促進DNA雙鏈斷裂修復，且壽命越長的動物其SIRT6蛋白活性越高[11]。

圖注：SIRT6在細胞內多種生物學過程中的作用和影響

這次，研究人員看中了它抑制轉座子的能力。年輕時SIRT6抑制轉座子的效果顯著，但年紀大了，SIRT6本身會因DNA損傷等因素活性下降，該抑制機制也逐漸失效[12]。

Gorbunova教授團隊發現，來自褐藻（也稱海帶或海藻）的巖藻多糖能強效激活SIRT6的活性。

圖注：不同褐藻中提取出的巖藻多糖在增強SIRT6活性方面存在差異，研究顯示墨角藻（Fucus vesiculosus）提取物活性效應最強

服用巖藻多糖后，小鼠細胞內發生了一系列與DNA修復和染色質結構相關的變化：

DNA修復、組蛋白修飾及染色質組織相關的通路均發生了改變（與SIRT6被激活的特征一致）。同時，轉座子表達降低，染色質變得緊密，DNA甲基化水平也升高了

圖注：巖藻多糖處理小鼠細胞內相關通路的變化（上）及肺中轉座子變化情況（下）

Gorbunova教授指出，SIRT6激活后可能會將轉座子重新包裝成異染色質（一種緊密、沉默的染色質狀態）來實現染色體年輕化，從而有效壓制了不安分的轉座子，使小鼠的基因組處于一種更加穩定、受保護的狀態

最后，在表型上，服用巖藻多糖的小鼠也表現出了生物年齡降低，壽命延長（雄性小鼠的中位壽命顯著延長了13%，雌性不太顯著），以及衰弱減輕的效果。

圖注：服用巖藻多糖后小鼠壽命被延長

目前，Gorbunova教授和團隊已經開始為此在招募健康的受試者。

在Gorbunova教授看來，轉座子就像我們基因組里的“寄生蟲”，在年輕時，它們可能有某些保護作用。但隨著衰老，表觀調控系統的衰退將導致轉座子在全基因組范圍內異常激活，引發系統性損害。

科學界正嘗試壓制這些基因內部的“寄生蟲”，讓它們保持沉默、避免失控。這或許會成為未來延緩衰老的一個重要方向。

參考文獻：