打破“不可成藥”，諾獎級創新推動新藥研發變革，創新管線為癌癥等患者帶來新曙光

編者按：從基礎科學突破到臨床應用的轉化，已催生出諸多改變疾病治療格局的創新療法。其中，泛素介導的蛋白降解機制的發現是其中的典型代表——它不僅揭示了細胞內蛋白質穩態調控的核心機理，更直接推動了一類全新藥物的誕生——靶向蛋白降解（TPD）療法。這類療法為長期以來“不可成藥”的疾病靶點提供了突破性策略。作為創新的賦能者，藥明康德在近10年前PROTAC?技術剛剛起步之時，就開始布局相關能力和技術。隨著近年來對PROTAC?研究的逐步深入，公司針對這類創新分子已搭建了完善的一體化賦能平臺，集發現、合成、分析純化和測試等能力于一體。

從一款“老藥”衍生出的諾獎級創新

上世紀50年代，一種宣稱能“無不良反應”緩解孕吐的新藥沙利度胺問世。它最初其實被研發為鎮靜劑，但因對孕期惡心嘔吐有明顯療效，迅速在全球40多個國家和地區上市。

然而，這款看似“完美”的藥物卻潛藏著致命安全性風險。1961年底，在上市僅數年后，沙利度胺在全球陸續退市。沙利度胺作為孕吐治療藥物的故事告一段落，但它自身的命運卻迎來了意想不到的轉折。

后續研究揭示，沙利度胺是一種手性分子，其右旋構型可有效緩解孕吐，而左旋構型卻是致畸元兇。正是兩種構型的混雜，使其兼具“天使”與“惡魔”的雙重屬性，這一發現推動了此后藥物研發對手性化合物藥理學和毒理學差異的重視。

在重新認識并深度研發后，沙利度胺于1998年獲美國FDA批準用于治療麻風病；進入21世紀，它又作為多發性骨髓瘤的治療藥物“重獲新生”。此后，更安全、高效的沙利度胺衍生物來那度胺（lenalidomide）與泊馬度胺（pomalidomide）也相繼問世，成為抗癌治療中的重要武器。

然而，盡管這類免疫調節藥物已應用半個多世紀，其作用機制卻長期成謎。直到2013年，兩篇發表于《科學》的論文才闡明沙利度胺清除癌細胞的具體分子路徑。人們此時方意識到，這類“老藥”竟在不經意間運用了靶向蛋白降解機制——一項后來獲諾貝爾獎認可、但在當時尚未引起足夠重視的前沿技術。自此，一個有望改寫“不可成藥”靶點歷史的全新研究領域，正悄然興起。

攻克“不可成藥”：一次偶遇掀起創新浪潮

2004年，諾貝爾化學獎授予三位科學家——Avram Hershko教授、他曾經的學生Aaron Ciechanover教授以及合作者Irwin Rose教授，以表彰他們發現“泛素介導的蛋白質降解系統”。

圖片來源：NobelPrize.org

早在20世紀70年代，科學界已認識到細胞能夠清除異常蛋白質，但Hershko教授洞察到這一過程并非簡單的細胞“垃圾清理程序”，還存在其他某種選擇性降解特定蛋白質的未知機制。

歷經十余年探索，他們的研究團隊揭示了這一過程的核心機制：細胞通過三種關鍵酶——泛素活化酶（E1）、泛素結合酶（E2）和泛素連接酶（E3）——對目標蛋白進行標記，如同為蛋白貼上“待降解”標簽。隨后，被標記的蛋白質被運送至蛋白酶體這一細胞的“廢物處理系統”，最終分解為短肽和氨基酸。

有趣的是，上文提到的沙利度胺正是通過這種泛素介導的蛋白降解系統發揮作用。其作用靶點為Cereblon（CRBN），一種泛素連接酶底物受體蛋白。沙利度胺類藥物能改變泛素連接酶的表面構象，使其能夠識別并招募特定靶蛋白進行降解。具有類似作用機制的小分子后被統稱為“分子膠”。

當然，一直到諾獎頒布之時，尚無人將靶向蛋白降解與沙利度胺關聯起來。但敏銳的科學家早已經意識到，挖掘泛素介導的蛋白降解系統將為一類全新的藥物開發開辟全新途徑，為疾病治療帶來新的機遇。耶魯大學的Craig Crews教授就是其中的先驅者。

1998年，Crews教授與加州理工學院的Ray Deshaies教授初次相遇。Deshaies教授此時正全身心投入泛素連接酶研究，而Crews教授則正在一場學術會議上講述如何用小分子將兩個蛋白連接在一起。Deshaies教授產生了一個設想，若小分子能夠連接目標蛋白與泛素連接酶，是否可借此實現蛋白質的泛素化降解？

這個創意讓兩位科學家暢談了整個周末。創新的想法呼之欲出：若能特異性地開發一種新藥，給導致疾病的蛋白貼上泛素標簽，或許就能利用細胞自身的“回收系統”——蛋白酶體降解及清除這些有害蛋白。

這一策略的突破性在于，傳統藥物研發常因難以找到與活性靶點結合的小分子而受阻，而蛋白降解途徑繞過了這一限制，為攻克那些“不可成藥”靶點帶來了全新可能。

兩位科學家很快展開了合作。2001年，他們開發出預想中的分子，命名為蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC?）——連接子一端的小分子配體能結合目標蛋白，另一端用多肽與E3泛素連接酶結合。這樣的設計實現在待降解的致病蛋白和泛素之間搭起橋梁，細胞的酶系統會循著泛素的標簽，找到并摧毀橋梁另一端的致病蛋白。

此時的PROTAC?還停留在實驗室工具化合物階段，其在人體細胞中活性較低，無法達到成藥標準。這一瓶頸在2009年被打破，Crews教授團隊取得關鍵突破，他們利用小分子替換了PROTAC?中原有的多肽配體，顯著增強了化合物穿透細胞膜的能力，從而大幅提升了其成藥性。至2015年，多項研究相繼在細胞和動物模型中成功實現了對靶蛋白的高效降解。這一系列進展不僅為產業界注入了強大信心，也讓PROTAC?技術的臨床應用前景變得愈發清晰。

從諾獎到臨床，首款PROTAC?獲批在即

在解決了口服療法生物利用度的挑戰后，PROTAC?的研發駛上了快車道。2013年，Crews教授創立了Arvinas公司。6年后，這家公司的兩款PROTAC?研發管線進入臨床試驗階段。

其中，靶向雌激素受體的PROTAC?分子vepdegestrant（曾名為ARV-471）在今年迎來了關鍵進展。今年8月，美國FDA已接受vepdegestrant的新藥申請（NDA），用于治療攜帶ESR1突變的ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者。如果最終獲批，它將成為首個獲FDA批準的PROTAC?雌激素受體降解劑。這也標志著在PROTAC?概念誕生的24年后，這類創新療法將進入全新階段。

Arvinas的其他PROTAC?管線也取得了進展。2024年，Arvinas與諾華（Novartis）就針對雄激素受體的第二代PROTAC?降解劑ARV-766達成了超過10億美元的研發合作協議。針對LRRK2的蛋白降解劑ARV-102還在近期公布了兩項試驗積極結果。該產品旨在治療帕金森病，研究表明其可穿越血腦屏障，并在腦脊液（CSF）中實現了顯著的靶點蛋白降解。在帕金森病患者中，該產品使PBMC中LRRK2蛋白中位降低幅度達到50 mg劑量下的86%及200 mg劑量下的97%。此外，該公司在最新財報中還表示已啟動臨床試驗，評估針對BCL6和KRAS G12D的靶向降解劑的臨床效果。

Arvinas之外，還有多家公司正在開發與PROTAC?分子具有類似作用機制的新藥。自2019年起，已有數十款靶向蛋白降解分子管線進入臨床試驗階段。例如，Kymera公司和賽諾菲聯合開發的潛在“first-in-class”IRAK4降解劑KT-474被知名產業媒體獵藥人（Drug Hunter）列入2024年度明星分子榜單，該產品旨在治療化膿性汗腺炎和特應性皮炎。

各類靶向蛋白降解技術百花齊放

PROTAC?誕生后，基于“誘導接近”（induced proximity）原理的創新分子類型不斷涌現，使靶向蛋白降解領域創新潛力不斷釋放。

推進PROTAC?管線的同時，Crews教授又提出了調節誘導接近靶向嵌合體（RIPTAC）技術，并創辦了Halda Therapeutics公司。RIPTAC代表另一種新策略。這類異雙功能分子的一端結合富集于癌細胞中的靶點蛋白，另一端結合細胞生存必需的關鍵蛋白。當細胞同時表達這兩種蛋白時，RIPTAC分子將兩者結合形成復合體，使關鍵蛋白失活，從而誘導癌細胞死亡。該公司還在今年8月達成一項潛在逾10億美元的協議，旨在共同推動癌癥與免疫相關疾病的新型RIPTAC療法研發。

蛋白酶體之外，溶酶體是另一種可進行蛋白降解的細胞器。利用溶酶體降解途徑，諾貝爾化學獎得主Carolyn Bertozzi教授在2020年提出了溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）技術，其可誘導細胞外或細胞膜蛋白進入溶酶體進行降解。Bertozzi教授還聯合創建了Lycia Therapeutics公司，推進LYTAC技術進入臨床開發。去年，Bertozzi教授聯合創建了Firefly Bio公司，推進開發將抗體偶聯藥物（ADC）與蛋白降解劑偶聯產生的蛋白降解劑-抗體偶聯藥物（DAC）。

其他代表性靶向蛋白降解技術還包括：通過調節細胞自噬系統實現蛋白降解的自噬靶向嵌合體（AUTAC）、可以實現對特定RNA的靶向降解的核糖核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC），以及去泛素化酶靶向嵌合體（DUBTAC）技術，通過逆向操作，招募去泛素化酶保護關鍵蛋白不被降解，從而恢復功能受損的蛋白。

分子膠降解劑作為另一項蛋白降解策略，近年來同樣迎來升溫。僅在今年上半年，基因泰克、禮來、艾伯維等多家大型藥企就達成單筆數額超過10億美元的分子膠研發合作協議。

CRDMO一體化賦能

長期以來，藥明康德支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發進程、早日惠及患者。

在靶向蛋白降解療法近10年的產業轉化歷程中，藥明康德幾乎全程參與，為合作伙伴提供一體化賦能。在PROTAC?剛剛起步時，藥明康德就前瞻性地布局了相關能力和技術，搭建了集發現、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進藥物從早期發現到臨床試驗階段。伴隨著新型靶向蛋白降解技術的持續涌現，藥明康德緊跟科學前沿，迅速構建相關技術平臺，如今能力已涵蓋PROTAC?、分子膠、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子類型。

從24年前的首篇論文發表至今，PROTAC?與靶向蛋白降解從不被看好到爭相布局，從“難以成藥”到距上市一步之遙——正是無數科學與產業界人士的堅持與創新，造就了這段奇跡般的發展歷程。藥明康德也有幸全程見證這段旅程，并為全球靶向蛋白降解的創新者提供賦能。展望未來，藥明康德將繼續與業界同仁一道攜手共進，解鎖靶向蛋白降解的更多可能，為全球癌癥和其他疾病患者帶來新的希望！

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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