腫瘤、三高、癡呆…老年病竟會悄悄進(jìn)化！目標(biāo)是活得比你更久

為什么A癥、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化這些總是在年老時才集中爆發(fā)，還會被稱為老年病？

傳統(tǒng)的衰老理論給了我們一個看似合理的答案：自然選擇只關(guān)心我們能否成功繁衍，一旦完成生育，它便會任由身體在各種錯誤的累積下被動走向衰敗。

這個解釋很有道理，但如果老年病只是堆積的生理垃圾導(dǎo)致，為何它們自身往往結(jié)構(gòu)復(fù)雜、組織有序，甚至能主動抵抗我們的免疫系統(tǒng)？

最近，一篇發(fā)表在《Aging Cell》上的特別研究告訴我們：正是衰老導(dǎo)致的機(jī)能衰退和失控，為病變實體的「物競內(nèi)擇，穩(wěn)者生存」生存游戲創(chuàng)造了條件，而頑固的老年病，正是這場游戲的最終勝者[1]。

-第一世-

你誕生了。你是一個在心血管里新生的脂質(zhì)顆粒，你沒有思想，只有最原始的物理和化學(xué)屬性。你的任務(wù)是：生存到最后。但不幸的是，這個世界是一個年輕、健康、充滿活力的身體。

這具身體由達(dá)爾文的自然選擇所支配，目的就是保障生命的延續(xù)——繁殖。因此，它會不惜一切代價消滅潛在威脅健康的因素。

你悄悄打聽、四處探查，了解到了身體衰老的幾種不同的機(jī)制假說：

1. 突變積累理論[2]：人在生育期后會發(fā)生基因突變，引起器官和功能的退化，這些有害的突變不斷傳遞和積累，最終造成衰老。

2. 基因多效性理論[3]：有些基因在發(fā)育期可以促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育，但在生育期后，會擺脫自然選擇的淘汰機(jī)制，產(chǎn)生有害的作用。

3. 一次性體細(xì)胞理論[4]：機(jī)體的能量供給十分有限，為保證生殖繁衍的成功，個體損傷修復(fù)在能量需求上做出了讓步，導(dǎo)致身體的衰退以及老年J病的發(fā)生。

聰明如你，不難看出，它們基本都沒有逃脫服務(wù)于繁衍的自然選擇體系。也就是說，自然選擇主要保障生育前的健康，生育期后的衰退才是你崛起的好機(jī)會。

所以，盡管你找到了這些衰老的遠(yuǎn)期隱患，此時的免疫系統(tǒng)與修復(fù)系統(tǒng)十分活躍、堅不可摧。于是，可憐的你很快就被巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)。

對它們來說，你結(jié)構(gòu)松散、毫無威脅，你甚至還沒來得及對這個世界做出任何反應(yīng)，就被一口吞噬，分解成了無害的能量。

第一世，你存活了3小時。

結(jié)局：被清除。

不過，這條路上你并不孤單。在你短暫的一生中，你看到了無數(shù)的同類，有些是癌變的細(xì)胞，有些是錯誤折疊的蛋白，而你們都遭遇了同樣的命運(yùn)。

但是很無奈，在身體的黃金時期，自然選擇的法則就是天條，任何對繁殖構(gòu)成潛在威脅的存在，都會被無情抹殺。于是你暗下決心：下一世，我一定要變強(qiáng)！

-第二世-

你再次誕生了。這次，你真的變成了一個堅固的動脈斑塊。

此時，已過去了五十年，對于自然選擇的規(guī)則來說，這副身體已經(jīng)“不中用了”。于是，身體的防御和修復(fù)系統(tǒng)逐漸失靈，導(dǎo)致各種有害突變和生理垃圾不斷堆積，最終全面衰退。

但你早已明白，這種類似于“年久失修”的被動衰老框架并不能解釋衰老的全貌：因為你們這些制造老年病的反派，其實也在不斷進(jìn)化！

沒錯，在你們這些不為繁衍、只為生存的“有害實體”之間，也存在著嚴(yán)苛的優(yōu)勝劣汰和進(jìn)化。不過，你們遵循的是比自然選擇更原始的生存法則，叫做功能選擇（Selection for Function）。

功能選擇是一種被動的環(huán)境篩選。就像大浪淘沙，留下的必然是能在體內(nèi)保持穩(wěn)定、對抗免疫清除、長期在體內(nèi)留存的“實體”。例如腫瘤，阿爾茨海默病的大腦斑塊，以及你——動脈硬化斑塊。并且，這種功能選擇的基本原則還適用于非生命的礦物晶體和復(fù)雜的生態(tài)網(wǎng)絡(luò)（不過在此就不多贅述了）。

圖注：到了老年，只有那些通過功能選擇篩選出的組織性最強(qiáng)、最能抵抗清除的實體（圖中深綠色的大點）占據(jù)主導(dǎo)

如今，身體已經(jīng)步入衰老階段，這正是你崛起的最佳時機(jī)。你將利用這套全新的法則，為自己的存續(xù)而戰(zhàn)。

靜態(tài)持久性：偶然獲得物理護(hù)盾

在無數(shù)新生的脂質(zhì)沉積中，絕大多數(shù)都因結(jié)構(gòu)松散而被淘汰，有些還被路過的免疫細(xì)胞吞噬。你明白，擁有一個穩(wěn)固的物理結(jié)構(gòu)十分重要，這在功能選擇中被稱為靜態(tài)持久性。

偶然間，你釋放了能吸引血管平滑肌細(xì)胞的信號分子，它們?yōu)槟憔幙椓艘豁斃w維帽，正是這個偶然獲得的結(jié)構(gòu)，讓你在血流的沖刷下幸存了下來，渡過了功能選擇的第一關(guān)。

動態(tài)持久性：環(huán)境中的生存智慧

堅固的結(jié)構(gòu)幫你抵擋了物理攻擊，但面對免疫系統(tǒng)，硬碰硬是不行的。你利用自己天生的社交手段和偶然獲得的免疫調(diào)節(jié)能力，分泌了細(xì)胞因子、趨化因子等信號，將急性Y癥轉(zhuǎn)變?yōu)闇睾偷穆訷癥，與免疫反應(yīng)建立了一種有利于你長期存在的互動與平衡，這被稱為動態(tài)持久性。

你能夠分泌TGF-β、IL-10等抗炎信號分子，去抑制攻擊性較強(qiáng)的M1型巨噬細(xì)胞，并誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為溫和的修復(fù)型M2巨噬細(xì)胞。于是它們反而開始幫你吞噬周圍那些壞s的細(xì)胞碎片和不穩(wěn)定的脂質(zhì)[5, 6]。

你甚至還學(xué)會了在表面安插身體自己的安全特征，例如被稱為“不要吃我”分子的CD47，大幅降低了被巨噬細(xì)胞攻擊的概率。

你看到，同樣被功能選擇篩選留下的其他“伙伴”也擁有這項能力，如腫瘤可以免疫逃逸、抑制免疫細(xì)胞活性，從而構(gòu)建腫瘤微環(huán)境等等；還能夠分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），讓微小的血管長入內(nèi)部作為自身獨(dú)有的氧氣補(bǔ)給線，擺脫對外部環(huán)境的依賴[7]。

創(chuàng)新性生成：成為一個系統(tǒng)

當(dāng)你同時掌握了靜態(tài)和動態(tài)持久性后，你的復(fù)雜性與日俱增，一些全新的、系統(tǒng)的功能開始出現(xiàn)，這在功能選擇中被稱為創(chuàng)新性生成。

你發(fā)現(xiàn)，你分泌的Y癥因子越來越多地進(jìn)入全身循環(huán)，影響著身體的運(yùn)作，加劇胰島素抵抗、影響其他器官的功能。

經(jīng)歷著功能選擇的層層篩選，你一直得以幸運(yùn)存活，并演化成為了一個結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能完善、越來越難以撼動的晚期復(fù)合型動脈粥樣硬化斑塊。

但當(dāng)你看到腫瘤的努力，才知技不如人：腫瘤已經(jīng)能通過腫瘤系統(tǒng)（包括癌細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管等）發(fā)生轉(zhuǎn)移；甚至還可以適應(yīng)藥物治療并獲得耐藥性。

圖注：腫瘤微環(huán)境成分

最終，你和其他的同伴以犧牲整個身體的健康為代價，換取了自身的“永生”。但是，你卻覺得哪里隱隱有些不對勁……不久后，這副身體因為全面加速的衰老與老年J病的摧殘而撒手人寰，而你，自然也無法繼續(xù)生存。

-如何改寫結(jié)局？-

跳出這場游戲，你才明白：衰老不僅有整體、被動的衰退，還有內(nèi)部惡性秩序的崛起。而作為人類，知道了這一切的底層邏輯，我們才可以精準(zhǔn)干預(yù)，改寫這場游戲的結(jié)局。

究其根本，不論是治療老年J病還是僅僅抗衰，都不能僅僅消除發(fā)病的部分，破壞功能性組織、改變它們創(chuàng)造的內(nèi)部環(huán)境也非常重要。

這些聽起來可能有點抽象，但在J病治療中早有體現(xiàn)，也與許多前沿的衰老干預(yù)策略不謀而合。

例如，A癥治療除了消滅癌細(xì)胞本身，更要致力于瓦解腫瘤的微環(huán)境、切斷其內(nèi)部的通訊網(wǎng)絡(luò)，這就是在破壞其動態(tài)持久性；對于神經(jīng)退行性J病來說，阻止蛋白聚集體形成穩(wěn)定的功能性結(jié)構(gòu)，則是在干預(yù)靜態(tài)持久性。

而在抗衰方面，一些干預(yù)措施的發(fā)力點則更接近源頭。例如公認(rèn)有效的熱量限制，以及雷帕霉素等熱量限制模擬物，它們可以抑制mTOR信號通路，從而激活細(xì)胞自噬。這就相當(dāng)于加快了分解早期病理構(gòu)型的速度，從源頭上阻止病灶演化。

此外，Senolytics等靶向清除衰老細(xì)胞的藥物，也相當(dāng)于消滅了促炎促衰的衰老分泌表型（SASP），解決了功能選擇賴以生存的溫床。同樣，也能通過調(diào)整運(yùn)動、飲食、作息等等方式改善能量供應(yīng)、降低全身Y癥水平，也是在主動凈化身體的環(huán)境，讓惡性的實體無處扎根。

所以說，與其被動應(yīng)對層出不窮的老年J病，不如主動出擊，從根源上瓦解它們的演化。

正如原文所說，每當(dāng)我們成功破壞一個病理實體的功能性組織，就相當(dāng)于為身體的自我修復(fù)贏回了寶貴的資源。這也讓我們有機(jī)會跳出“J病-衰老”的惡性循環(huán)，開啟新的、健康長壽的良性循環(huán)。