2025ESMO丨肺癌，靶向免疫治療最新進(jìn)展匯總

本文概要

非小細(xì)胞肺癌

EGFR突變

1.FLAURA2研究：一線，III期，奧希替尼+化療 vs 化療，OS亞組獲益一致

2.NorthStar研究：一線，II期，奧希替尼+局部治療 vs 奧希替尼，PFS獲益

EGFR-TKI耐藥

3.OptiTROP-Lung04研究：III期，蘆康沙妥珠單抗 vs 含鉑化療，PFS/OS均獲益

HER2突變

4.SOHO1研究：I/II期，Sevabertinib，多種治療場景產(chǎn)生持久療效

5.Beamion LUNG 1研究：Ⅰa/b期，宗艾替尼，初治，ORR為77%

ALK融合

6.ALEX研究：一線，III期，阿來替尼 vs 克唑替尼，OS為81.1 vs 54.2個月

7.ELEVATE研究：術(shù)后輔助，III期，恩沙替尼初步數(shù)據(jù)公布

免疫治療

8.SKYSCRAPER-03研究：III期不可切除同步放化療后，T藥+tiragolumab vs I藥，OS無獲益

9.PAULIEN研究：一線，III期，PD-L1≥50%，K藥+化療 vs K藥，療效相當(dāng)

10.HARMONi-6研究(鱗癌)：一線，III期，依沃西單抗+化療 vs 替雷利珠單抗 +化療，PFS為11.1vs 6.9個月

11.一項(xiàng)腦膜轉(zhuǎn)移研究：回顧性研究，確診后中位OS 10.9個月

小細(xì)胞肺癌

12.DeLLphi-303研究：一線，Ib期，塔拉妥單抗+免疫+化療→塔拉妥單抗+免疫維持，PFS為10.3個月

13.DeLLphi-304研究：二線，III期，塔拉妥單抗 vs 化療，優(yōu)勢不受無化療間隔期長短或既往抗PD-(L)1治療影響

14.IDeate-Lung01研究：后線，II期，I-DXd，伴基線腦轉(zhuǎn)移患者中具有明確的顱內(nèi)活性

非小細(xì)胞肺癌-靶向治療

EGFR突變

FLAURA2研究

奧希替尼是一種第三代、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），是表皮生長因子受體突變（EGFRm）晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的首選一線治療方案。在III期、全球、開放標(biāo)簽隨機(jī)FLAURA2研究（NCT04035486）中，與奧希替尼單藥治療相比，一線使用奧希替尼聯(lián)合化療在EGFRm晚期NSCLC患者中顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的無進(jìn)展生存期（PFS）獲益（HR 0.62；95% CI 0.49, 0.79；p<0.001）。因此，一線奧希替尼聯(lián)合化療已在此類患者中獲得批準(zhǔn)，并成為治療指南推薦的方案。在2025WCLC公布最終總生存期結(jié)果后，2025ESMO會議進(jìn)一步更新了OS亞組分析結(jié)果，研究結(jié)果同步《NEJM》。

FLAURA2研究設(shè)計(jì)

NEJM

研究方法：符合條件的受試者為既往未接受過治療的EGFRm（外顯子19缺失/L858R）局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，且WHO體能狀態(tài)（PS）評分為0或1；允許存在穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移灶。患者以1:1的比例隨機(jī)分配接受奧希替尼聯(lián)合化療（4個誘導(dǎo)周期：奧希替尼80 mg每日一次聯(lián)合培美曲塞+順鉑或卡鉑每3周一次；隨后維持治療：奧希替尼80 mg每日一次聯(lián)合培美曲塞每3周一次）或奧希替尼單藥治療（80 mg每日一次），直至疾病進(jìn)展/符合停藥標(biāo)準(zhǔn)。若研究者判斷患者持續(xù)獲益，允許進(jìn)展后繼續(xù)治療。隨機(jī)化按種族、EGFR突變檢測方法及WHO PS評分分層。主要終點(diǎn)：研究者評估的PFS（根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）。OS是關(guān)鍵次要終點(diǎn)，通過O’Brien和Fleming消耗規(guī)則將總體Ⅰ類錯誤嚴(yán)格控制在5%（雙側(cè)）。數(shù)據(jù)截止日期：2025年6月12日。

基線特征

患者分布

研究結(jié)果：全球共557例患者隨機(jī)分配至奧希替尼聯(lián)合化療組（n=279）或奧希替尼單藥治療組（n=278）。與奧希替尼單藥治療相比，奧希替尼聯(lián)合化療顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的總生存期改善（HR 0.77；95.047% CI 0.61, 0.96；p=0.0202；57%成熟度）。奧希替尼聯(lián)合化療組與單藥治療組的中位總生存期分別為47.5個月和37.6個月；36個月生存率分別為63%和51%。

OS

亞組3年OS率

亞組分析

探索性O(shè)S分析基于以下預(yù)后因素：是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移、EGFR突變亞型（L858R vs Ex19Del）、是否檢測到基線血漿EGFR突變、是否存在肝轉(zhuǎn)移、是否存在骨轉(zhuǎn)移及TP53突變（vs野生型）。各治療組間及不同預(yù)后亞組的患者所占比例總體相近。結(jié)果顯示，無論基線預(yù)后因素如何，奧希替尼聯(lián)合化療相較奧希替尼單藥均可帶來一致的OS獲益，且與總?cè)巳旱腛S HR（0.77）一致。

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伴或不伴CNS轉(zhuǎn)移、L858R突變 vs Ex19Del、是否檢測到基線血漿EGFR突變

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伴或不伴肝轉(zhuǎn)移、伴或不伴骨轉(zhuǎn)移、TP53突變vs TP53野生型

NorthStar研究

NorthStar研究：是一項(xiàng)隨機(jī)、Ⅱ期研究，納入EGFR突變（Ex19del或L858R）或經(jīng)一、二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后獲得T790M突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。所有患者首先接受奧希替尼（80 mg/d）6–12周誘導(dǎo)治療，隨后，疾病未進(jìn)展者按1:1隨機(jī)分組：奧希替尼+LCT組（n=56）：繼續(xù)奧希替尼治療，聯(lián)合LCT（放療59%、手術(shù)29%、聯(lián)合12%）； 奧希替尼單藥組（n=63）：繼續(xù)奧希替尼治療。分層因素包括治療線數(shù)、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量（≤3 vs. >3）（奧希替尼+LCT組和奧希替尼單藥組轉(zhuǎn)移灶>3患者分別占比57%和59%）、誘導(dǎo)治療后緩解情況（部分緩解 vs. 疾病穩(wěn)定）及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受累情況。主要終點(diǎn)為PFS。

研究設(shè)計(jì)

PFS

研究結(jié)果：截至數(shù)據(jù)分析時，共119例患者接受隨機(jī)分組。1）奧希替尼+LCT組（n=56）的中位PFS長達(dá)25.3個月，而奧希替尼單藥組（n=63）為17.5個月（HR=0.66，P=0.025）。2）LCT對中位PFS的益處在各亞組中均觀察到，包括隨機(jī)分組時轉(zhuǎn)移灶超過3個的患者（20.7個月 vs 15.9個月；HR=0.73）、攜帶EGFR ex19del的患者（39.8個月 vs 22.8個月；HR=0.58）以及攜帶EGFR L858R突變的患者（19.1個月 vs 11.0個月；HR=0.60）。另外，接受全面LCT的患者比接受部分LCT的患者獲益更大（中位PFS 33.1個月 vs 15.1個月；HR=0.42）。

安全性方面，奧希替尼+LCT組和奧希替尼單藥組3級及以上不良事件發(fā)生率分別為29%和16%。最常見不良事件為皮膚不良反應(yīng)（64.4% vs. 65.1%）、食欲減退（16.9% vs. 19.0%）及呼吸困難（30.5% vs. 17.5%），未出現(xiàn)非預(yù)期毒性。LCT相關(guān)3級不良事件僅3例（肺炎、動脈損傷、膿胸各1例）。

OptiTROP-Lung04研究

OptiTROP-Lung04研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心Ⅲ期研究，旨在評估蘆康沙妥珠單抗單藥治療與培美曲塞聯(lián)合鉑化療治療EGFR-TKI治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC伴EGFR突變的患者。患者按1:1比例隨機(jī)分配至sac-TMT單藥治療組或培美曲塞聯(lián)合鉑類化療組。主要終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立評審委員會（BIRC）評估的無進(jìn)展生存期（PFS），總生存期（OS）為次要終點(diǎn)。

張力教授匯報(bào)

截圖來源：NEJM

共376例患者被隨機(jī)分組（蘆康沙妥珠單抗組188例，化療組188例），中位年齡59.5歲；39.6%為男性；79.3%的患者東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分（ECOG PS）為1；94.7%既往接受過第三代EGFR-TKI治療。中位隨訪18.9個月時，蘆康沙妥珠單抗組仍在接受治療的患者占21.3%，化療組為1.6%。

研究設(shè)計(jì)

基線特征

研究結(jié)果：于數(shù)據(jù)截止時間（2025年7月6日），中位隨訪時間為18.9個月。1）PFS：蘆康沙妥珠單抗(sac-TMT)組的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為8.3個月，化療組為4.3個月。蘆康沙妥珠單抗(sac-TMT)較化療顯著改善了PFS，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%(HR 0.49；95%CI: 0.39-0.62；P＜0.0001)。

PFS

OS

2）OS：在預(yù)設(shè)的OS期中分析中，蘆康沙妥珠單抗(sac-TMT)組的OS未達(dá)到，化療組為17.4個月。蘆康沙妥珠單抗(sac-TMT)較化療顯著改善了OS，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%(HR 0.6；95% CI：0.44-0.82；雙側(cè)P=0.001)。在患者開始后續(xù)ADC治療時對其進(jìn)行刪失的補(bǔ)充分析中，sac-TMT較化療可顯著改善患者的OS，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%(HR 0.56；95% CI: 0.41-0.77)。3）ORR：蘆康沙妥珠單抗(sac-TMT)較化療顯著提高了客觀緩解率(ORR)(60.6% vs 43.1%)。

ORR、DCR、DOR

安全性數(shù)據(jù)

4）在安全性方面，蘆康沙妥珠單抗組和化療組的≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率分別為 58.0%和53 .8%，治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為9.0%和17.6%。兩組均未發(fā)生藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病/肺炎。

HER2突變

SOHO1研究

本研究開展了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、多隊(duì)列的1-2期臨床試驗(yàn)，旨在評估Sevabertinib（每日兩次、每次20 mg）在局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2突變（TKD + non TKD）NSCLC患者中的療效及安全性。2025ESMO會議報(bào)道了最新數(shù)據(jù)，研究結(jié)果同步《NEJM》。

MD Anderson癌癥中心樂秀寧副教授

截圖來源：NEJM

患者根據(jù)既往治療情況分為三個隊(duì)列：隊(duì)列D為既往接受過治療但未使用過HER2靶向藥物的患者；隊(duì)列E為既往接受過HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）治療的患者；隊(duì)列F為既往未接受過任何治療的患者。研究主要終點(diǎn)為經(jīng)盲法獨(dú)立中央評估的客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時間（DoR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。

本研究于2021年10月25日至2024年12月24日期間入組了209例患者，所有患者均接受Sevabertinib治療。其中包括隊(duì)列D患者81例、隊(duì)列E患者55例和隊(duì)列F患者73例。患者人群主要以中國人群為主。HER2酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變在隊(duì)列D、E和F中的比例分別為90%、95%和97%。其中，Y772_A775dupYVMA這一突變類型在三個隊(duì)列中分別占60%、73%和79%。隊(duì)列D和E中分別有43%和78%的患者曾接受過≥2線系統(tǒng)性抗癌治療；兩組中分別有96%和80%的患者曾接受過化療。此外，隊(duì)列D、E和F中既往接受過鉑類化療聯(lián)合免疫治療的患者比例分別為69%、56%和4%。

基線特征

研究結(jié)果：1. 抗腫瘤療效：1）在隊(duì)列D中，ORR為64%，中位隨訪時間為13.8個月時，中位DoR為9.2個月，中位PFS為8.3個月。該隊(duì)列中57%的既往接受過≥2線治療的患者仍然可獲得緩解，基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者緩解率為61%。2）在隊(duì)列E中，ORR為38%，中位隨訪時間為11.7個月時，中位DoR為8.5個月，中位PFS為5.5個月。其中，在41例曾接受德曲妥珠單抗治療的患者中，仍有34%對Sevabertinib產(chǎn)生應(yīng)答，基線腦轉(zhuǎn)移患者緩解率為27%。3）在隊(duì)列F中，ORR為71%（95% CI：59%–81%），中位隨訪時間為9.9個月時，中位DoR為11.0個月，PFS數(shù)據(jù)尚不成熟。該隊(duì)列基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者緩解率高達(dá)78%。

臨床療效

2. 安全性：31%的患者出現(xiàn)了3級或以上藥物相關(guān)不良事件。最常見的不良事件為腹瀉（發(fā)生率84%–91%），其中3級或以上腹瀉發(fā)生率為5%–23%。因藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致停藥的患者比例為3%。未報(bào)告任何間質(zhì)性肺病病例。

安全性

3. 生物標(biāo)記物探索性分析：1）HER2 TKD突變與療效關(guān)聯(lián)：本研究在隊(duì)列D中進(jìn)行的生物標(biāo)志物分析表明，攜帶HER2酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變的患者ORR達(dá)到70%，中位PFS為9.6個月。在70例非鱗狀NSCLC且HER2 TKD突變的患者中，ORR達(dá)到71%，中位DoR為9.2個月，中位PFS為9.6個月。其中，Y772_A775dupYVMA這一特定突變類型的療效更為顯著，ORR提升至78%，中位PFS延長至12.2個月。2）TP53共突變提示不良預(yù)后：基線ctDNA分析提示，TP53是最常見的共突變（28%），且伴有TP53共突變患者的PFS較未檢出者更短（5.3個月 vs. 12.3個月）。3）早期ctDNA動態(tài)清除預(yù)示更佳生存：在治療2-6周期間的早期ctDNA動態(tài)監(jiān)測結(jié)果顯示，ctDNA“持續(xù)未檢出”與“早期清除”患者的中位PFS顯著優(yōu)于“持續(xù)檢出”者，分別為12.3個月、14.7個月和7.0個月。

Beamion LUNG 1研究

Beamion LUNG-1研究：是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的Ⅰa/b期試驗(yàn)，旨在評估宗艾替尼在HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（Ia期）和HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC（Ib期）患者中的安全性和有效性。對于HER2突變型NSCLC患者的一線治療，標(biāo)準(zhǔn)療法仍為化療±免疫治療，尚無獲批的靶向治療。本次ESMO會議上報(bào)告了Beamion LUNG-1研究Ib期隊(duì)列2中，入組的未經(jīng)治療的晚期HER2突變型NSCLC患者的初步結(jié)果。

隊(duì)列2納入既往未經(jīng)治療、晚期/轉(zhuǎn)移性、非鱗狀、攜帶HER2突變（酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域[TKD]突變）的NSCLC成人患者，患者需有≥1個可測量的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）病灶（根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)），且ECOG體能狀態(tài)（PS）評分為0或1分；患者接受口服宗艾替尼120mg每日一次治療。病情穩(wěn)定/無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者符合入組條件。主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR，依據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)）。次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時間（DoR）、疾病控制率（DCR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。所有終點(diǎn)均經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心評審（BICR）確認(rèn)。

Beamion LUNG-1研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：截至2025年5月8日，共有74例患者接受了宗艾替尼治療（中位年齡：67歲[范圍：35-88]，50%為女性）。BICR確認(rèn)的ORR為77%（95%CI：66%-85%）；其中6例（8%）患者達(dá)到完全緩解（CR），51例（69%）患者達(dá)到部分緩解（PR）。6個月DoR率和PFS率分別為80%（95% CI：65%-89%）和79%（95% CI：68%-87%）；在數(shù)據(jù)截止時，47%的緩解患者仍在繼續(xù)接受治療。

腫瘤緩解

DOR和PFS

91%的患者報(bào)告了治療相關(guān)不良事件（TRAE），其中18%的患者發(fā)生了3級TRAE。未報(bào)告4級或5級TRAE。最常見的TRAE（所有級別/3級）包括腹瀉（54%/3%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（18%/4%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（16%/3%）、味覺障礙和惡心（均為16%/0%）。

ALK融合

ALEX研究

ALEX研究：是一項(xiàng)國際性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期試驗(yàn)，在包括無癥狀CNS轉(zhuǎn)移患者、既往未經(jīng)治療的晚期ALK陽性NSCLC患者中，比較了阿來替尼（600 mg，每日2次）與克唑替尼（250 mg，每日2次）的療效和安全性。此前公布的數(shù)據(jù)顯示，阿來替尼將中位PFS顯著延長至34.8個月，遠(yuǎn)超克唑替尼的10.9個月。2025ESMO會議報(bào)告了最終OS分析，并同步發(fā)表于《Annals of Oncology》。

研究背景

研究 納入年齡≥18歲、未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期ALK陽性NSCLC患者，按 1:1 隨機(jī)分配至阿來替尼組或克唑替尼組 ，治療持續(xù)至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受毒性、 停藥 或死亡 （疾病進(jìn)展前不允許交叉） 。 分層因素包括ECOG 體能 狀態(tài)（0/1 vs 2）、種族（亞洲vs非亞洲）、基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移（有vs無）。 研究關(guān)鍵次要終點(diǎn)為

OS 、 緩解持續(xù)時間（DoR）及安全性。

ALEX研究

患者基線特征

研究結(jié)果：共 入組303 例患者（阿來替尼151例，克唑替尼151例），本次數(shù)據(jù)更新的截止日期為 2025 年 4 月 28 日。阿來替尼組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為 53.5 個月和 23.3 個月。兩組中位OS分別為81.1個月和54.2個月（HR=0.78，95%CI, 0.56-1.08）。

OS數(shù)據(jù)對比

有無腦轉(zhuǎn)OS

基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，兩組分別有 59 例和 53 例，中位 OS 分別為 63.4 個月和 30.9 個月， HR=0.68 ， 95% CI, 0.40-1.15 ；基線無腦轉(zhuǎn)移的患者，兩組分別有 94 例和 98 例患者，中位 OS 分別為 94.0 個月和 69.8 個月， HR=0.87 ， 95% CI, 0.58~1.32 ，中位 DoR 分別為 42.3 個月和 11.1 個月。

中位DoR數(shù)據(jù)

安全性數(shù)據(jù)

ELEVATE研究

ELEVATE研究：是一項(xiàng)雙盲、多中心的III期隨機(jī)對照試驗(yàn)，在完全切除和輔助化療后的IB-IIIB（T3N2M0）間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性NSCLC患者中，評估輔助恩沙替尼的療效和安全性。受試者按1:1隨機(jī)接受恩沙替尼（225 mg QD）或安慰劑治療2年或2年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)或達(dá)到其他終止治療的標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分組根據(jù)術(shù)后腫瘤分期（IB期 vs II期 vs III期）和是否接受輔助化療（是 vs 否）為分層因素。主要終點(diǎn)是在II-IIIB受試者中研究者評估的DFS。

研究設(shè)計(jì)、基線特征

研究結(jié)果：2022年7月至2024年7月，274名患者被隨機(jī)分配到治療組（恩沙替尼：137，安慰劑：137）。兩組中IB期受試者分別為24.8%/25.5%，II-IIIB期為75.2%/74.5%，女性66.4%/61.3%，68.6%/70.8%接受輔助化療治療。

2年DFS率

亞組分析

截止到2025年6月26日，在II-IIIB期患者中，兩組中位隨訪時間均為24.0個月。DFS HR為0.20（95% CI: 0.11-0.38；p<0.0001）；恩沙替尼組2年DFS率為86.4%，安慰劑組為53.5%。在ITT人群中，DFS HR為0.20（95% CI: 0.10-0.37; p<0.0001）；恩沙替尼組2年DFS率為87.3%，而安慰劑組為57.2%。各亞組中，傾向于恩沙替尼的DFS獲益一致。在ITT人群中觀察到具有臨床意義的CNS-DFS益處（HR 0.22；95% CI: 0.08-0.60）。OS不成熟（1%成熟度）。安全性與恩沙替尼的已知安全性一致。

非小細(xì)胞肺癌-免疫治療

SKYSCRAPER-03研究

與一眾積極數(shù)據(jù)不同，羅氏備受關(guān)注的TIGIT+PD-L1組合數(shù)據(jù)則不佳，其公布的SKYSCRAPER-03研究為阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）+tiragolumab（TIGIT抗體）對比度伐利尤單抗在鉑類同步放化療后局部晚期、不可切除III期NSCLC的III期研究。

結(jié)果顯示：PD-L1陽性人群中，聯(lián)合組對比度伐利尤單抗組，IRF-PFS為19.4個月和16.6個月，聯(lián)合組OS不可估算，單抗組為54.8個月；PD-L1不限人群中，中位IRF-PFS分別為14.2個月和13.8個月，中位OS分別為45.6個月和45.8個月。聯(lián)合組并未顯示出獲益。

去年，阿替利珠單抗+tiragolumab對比阿替利珠單抗單藥的也未達(dá)到OS和PFS的主要終點(diǎn)。在TIGIT聯(lián)合免疫賽道上走得最遠(yuǎn)的羅氏的一系列失利也讓業(yè)內(nèi)再次思考TIGIT聯(lián)合這個方向的可行性。

PAULIEN研究

PAULIEN研究：是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)，旨在評估帕博利珠單抗+化療 vs 帕博利珠單抗（K藥）一線治療PD-L1≥50%的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性。對于無驅(qū)動基因突變且腫瘤 PD-L1≥50% 的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，K藥是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。當(dāng)臨床需要快速獲得腫瘤緩解時，常在K要基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，但其額外獲益尚不明確。PAULIEN 試驗(yàn)旨在比較K藥聯(lián)合化療與單用K藥在治療第 6 周時的腫瘤緩解情況。

研究結(jié)果：因中期分析顯示無效，招募終止。意向治療（ITT）分析共納入72例患者，其中42例接受K藥+化療，30例僅接受K藥。第6周時，K藥+化療組與K藥組的客觀緩解率（ORR）相當(dāng)（33% vs. 23%；相對風(fēng)險(xiǎn)1.43，95%CI 0.66-3.11；P=0.36）。第6周的疾病控制率（DCR：69% vs. 63%），以及第12周的ORR（48% vs. 47%）和DCR（64% vs. 60%）也具有可比性。中位隨訪29.1個月（PFS發(fā)生46例事件）和31.1個月（OS發(fā)生37例事件）后，兩組的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）相當(dāng)（PFS HR 0.91，95%CI 0.51-1.64；OS HR 0.89，95%CI 0.47-1.70）。K藥+化療組3-4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率更高（54% vs. 35%），未觀察到治療相關(guān)死亡。

小結(jié)：在晚期高PD-L1表達(dá)（TPS≥50%）的非小細(xì)胞肺癌患者中，K藥+化療并未顯著提高第6周的腫瘤緩解率。

HARMONi-6研究

HARMONi-6研究：是一項(xiàng)針對晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sq-NSCLC）的III期臨床試驗(yàn)，由康方生物主導(dǎo)，比較PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西單抗聯(lián)合化療 vs PD-1單抗替雷利珠單抗聯(lián)合化療的療效。2025ESMO會議報(bào)道了最新數(shù)據(jù)，該研究成果已同步《THE LANCET》。研究納入未經(jīng)治療的IIIB-IV期鱗狀NSCLC患者，按1:1比例隨機(jī)分組，分別接受依沃西單抗（20mg/kg Q3W）或替雷利珠單抗（200mg Q3W）聯(lián)合紫杉醇（175mg/m2）和卡鉑（AUC5）治療4個周期，隨后接受依沃西單抗或替雷利珠單抗單藥維持治療。隨機(jī)分組按疾病分期（IIIB/IIIC期vs.IV期）和PD-L1（TPS：≥1%vs.<1%）分層。主要終點(diǎn)為獨(dú)立影像評審委員會（IRRC）根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECISTv1.1）評估的無進(jìn)展生存期（PFS）。總生存期（OS）為關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

陸舜教授匯報(bào)

研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：共納入532例患者，每組266例。基線時，63.2%患者為中央型腫瘤，8.8%存在腫瘤空洞（tumour cavitation），17.5%存在主要血管包繞。兩組基線特征均衡。與替雷利珠單抗聯(lián)合化療相比，依沃西單抗聯(lián)合化療的PFS獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善（HR=0.60，95% CI=0.46–0.78；P<0.0001）。經(jīng)IRRC評估，依沃西單抗組和替雷利珠單抗組的中位PFS分別為11.1個月和6.9個月。

PFS

亞組分析

各關(guān)鍵亞組均觀察到一致獲益，在PD-L1陰性（TPS＜1%）的患者中，中位PFS分別為9.9個月vs.5.7個月（HR=0.55）；在PD-L1 陽性（TPS≥1%）的患者中，中位PFS分別為12.6個月vs.8.6個月（HR=0.66）。

在安全性方面，依沃西單抗組和替雷利珠單抗組的治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率分別為32.3%和30.2%，≥3級出血事件發(fā)生率分別為1.9%和0.8%。

安全性數(shù)據(jù)

一項(xiàng)腦膜轉(zhuǎn)移研究

這是一項(xiàng)國際、多中心回顧性研究，涉及亞洲、美國和歐洲的八家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，納入了 2007-2024 年期間晚期 NSCLC 合并腦膜轉(zhuǎn)移的患者，分析患者的臨床病理特征、治療方式和生存結(jié)果。研究主要終點(diǎn)是腦膜轉(zhuǎn)移診斷明確以來的總生存期（LMOS）。

基本情況

研究結(jié)果：該研究總共納入了 2052 例晚期 NSCLC 伴腦膜轉(zhuǎn)移的患者，并根據(jù)分子亞型進(jìn)行亞組分析。具體而言，各亞型患者腦膜轉(zhuǎn)移的累積患病率分別為：EGFR 突變型為 11.1%、ALK 融合型為 11.2%、ROS1 融合型為 16%、ERBB2 突變型為 12.3%，驅(qū)動基因陰性（non-AGA）為 3.6%。腦膜轉(zhuǎn)移的診斷時間大多在初次發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病變的 3 年之后。根據(jù) EANO ESMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)，I 型（腦脊液 [CSF] 細(xì)胞學(xué)陽性）腦膜轉(zhuǎn)移患者 LMOS 明顯短于 II 型（MRI 和 / 或癥狀陽性） 【備注：用MR影像學(xué)作為診斷依據(jù)的，長期生存優(yōu)于細(xì)胞學(xué)診斷的，提示腦膜轉(zhuǎn)移可能存在假陽性】 。所有患者中，中位 LMOS 為 10.9 個月（95% CI 10.0 個月- 11.8 個月）。與歷史隊(duì)列相比，當(dāng)代隊(duì)列 LMOS 明顯延長（7.3 個月 vs 11.5 個月，p < 0.0001），在所有分子亞型中均觀察到一致現(xiàn)象。

在 AGA NSCLC 中，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）與 LMOS 改善有關(guān)（HR = 0.39，95% CI 0.31-0.48，p < 0.0001）。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）可提高 non-AGA 患者的生存獲益（HR = 0.45，95% CI 0.25-0.84，p = 0.012）。對于 EGFR 突變隊(duì)列，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性 TKIs 藥物的使用延遲了腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)病時間（p < 0.0001）。腦膜轉(zhuǎn)移確診后持續(xù)使用 CNS 滲透性 TKIs 與更長的 LMOS 相關(guān)（12.4 個月 vs 6.0 個月，p < 0.0001）。

小結(jié)：肺癌伴腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)病率升高，主要是由于晚期 NSCLC 患者生存時間延長所致。包括 TKIs 和 ICIs 在內(nèi)的現(xiàn)代全身治療手段是延遲腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生并改善腦膜轉(zhuǎn)移患者生存的主要因素。

小細(xì)胞肺癌

DeLLphi-303研究

(第13項(xiàng))

Tarlatamab是一種雙特異性T細(xì)胞銜接器，其作為二線單藥的療效已在3期DeLLphi-304研究（NCT05740566）中得到評估，而本1b期DeLLphi-303研究的第5、6、8部分則探索了該患者人群中一線聯(lián)合PD-L1抑制劑的維持治療效果。在2025ESMO大會上，Wermke匯報(bào)了1b期DeLLphi-303研究第2、4、7部分的安全性和療效結(jié)果，這些部分探索了ES-SCLC患者中Tarlatamab聯(lián)合一線化療免疫治療，隨后使用Tarlatamab聯(lián)合PD-L1維持治療的方案。

本研究入組了既往接受過1周期化療免疫治療（由鉑類-依托泊苷聯(lián)合抗PD-L1抑制劑組成）的成人ES-SCLC患者，無論對治療反應(yīng)如何。患者還需根據(jù)改良RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)有可測量病灶，ECOG體能狀態(tài)評分為0或1，且無活動性自身免疫性疾病或需要免疫抑制治療的疾病。經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者被允許入組。

第1至3周期，患者每3周接受靜脈注射（IV）Tarlatamab 20 mg，聯(lián)合鉑類-依托泊苷（卡鉑：曲線下面積5，第1天IV；依托泊苷：100 mg/m2，第1-3天）及一種PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗[Tecentriq] 1200 mg IV每3周，或度伐利尤單抗[Imfinzi] 1500 mg IV每3周）。在一線維持治療階段（即第4周期及以后），患者每3周接受Tarlatamab 20 mg IV，聯(lián)合上述劑量的任意一種PD-L1抑制劑。治療持續(xù)至疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)為劑量限制毒性、治療中出現(xiàn)的不良事件及TRAEs；次要終點(diǎn)為ORR、DOR、疾病控制、無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）。

兩個治療組的中位年齡為63.0歲（范圍，37-86），67%的患者為男性。患者主要為白人（74%），其次為亞裔（16%）、其他種族（9%）及黑人（1%）。診斷時，77%的患者為廣泛期疾病，55%的患者ECOG體能狀態(tài)評分為1。四分之三的患者為既往吸煙者，67%的患者在首個標(biāo)準(zhǔn)治療周期中曾接受過PD-L1抑制劑；16%和45%的患者分別有經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。靶病灶直徑總和的中位數(shù)為82.3 mm。

研究設(shè)計(jì)

臨床療效

研究結(jié)果：中位隨訪13.8個月時，客觀緩解率（ORR）為71%（95% CI，61%-80%），其中完全緩解率為5%，部分緩解率為66%。中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.0個月，疾病控制率為82%，疾病控制持續(xù)時間中位數(shù)為10.7個月。此外，39%的患者疾病控制持續(xù)至少52周，數(shù)據(jù)截止時49%的患者仍有持續(xù)緩解，且數(shù)據(jù)仍在成熟中。進(jìn)一步療效數(shù)據(jù)顯示，從Tarlatamab首次給藥開始計(jì)算，中位PFS為10.3個月，Tarlatamab方案的12個月PFS率為43.1%。中位OS尚未可估計(jì)，12個月OS率估計(jì)值為80.6%。

PFS

OS

安全性方面，中位治療持續(xù)時間為46周，總體觀察到3例劑量限制毒性，所有患者均發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAEs），其中3級（43%）或4級（35%）；1例患者死于TRAE、因化療導(dǎo)致的膿毒癥。導(dǎo)致治療終止的Tarlatamab相關(guān)不良事件發(fā)生率為6%，免疫相關(guān)不良事件（不包括細(xì)胞因子釋放綜合征[CRS]、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征[ICANS]及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)事件）在2%的患者中報(bào)告。

DeLLphi-304研究

根據(jù)在2025年ESMO大會上公布的Ⅲ期DeLLphi-304研究（NCT05740566）結(jié)果，tarlatamab-dlle較標(biāo)準(zhǔn)化療在小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中顯著延長OS，且該優(yōu)勢不受無化療間隔期（CFI）長短或既往抗PD-(L)1治療影響。

在CFI＜90天的患者中，tarlatamab組中位OS為10.9個月，而化療組為6.4個月（HR=0.60；95%CI，0.43-0.84）。該人群的12個月OS率分別為tarlatamab組40%、化療組24%。在CFI≥90天的患者中，兩組中位OS分別為17.1個月與10.6個月，12個月OS率分別為64%與48%（HR=0.65；95%CI，0.45-0.93）。對于最近一次含鉑治療后2周內(nèi)疾病進(jìn)展的患者，Kaplan-Meier分析估計(jì)的6個月OS率為tarlatamab組55%、化療組35%。

在既往接受過PD-(L)1治療的患者中，tarlatamab組中位OS為14.1個月，而化療組為8.3個月；12個月OS率分別為53%與36%（HR=0.61；95%CI，0.45-0.82）。對于未接受過PD-(L)1治療的患者，兩組中位OS分別為13.6個月與8.3個月，12個月OS率為53%與40%（HR=0.65；95%CI，0.42-1.03）。總體數(shù)據(jù)顯示，既往PD-(L)1治療并不影響tarlatamab較化療的OS獲益。

IDeate-Lung01研究

(第14項(xiàng))

IDeate-Lung01是一項(xiàng)全球、多中心、隨機(jī)、開放性II期研究，以評估ifinatamab deruxtecan治療ES-SCLC患者的安全性和有效性。該研究分兩部分：第一部分(劑量優(yōu)化)研究中，患者既往至少接受過一線含鉑化療，最多接受過三線治療。第二部分(劑量擴(kuò)展)研究中，患者既往至少接受過二線系統(tǒng)治療。第一部分研究，患者按1:1比例隨機(jī)接受8mg/kg或12mg/kg ifinatamab deruxtecan治療。第二部分研究，患者接受推薦擴(kuò)展劑量 (12mg/kg) 的ifinatamab deruxtecan治療。主要研究終點(diǎn)為經(jīng)BICR評估的ORR。次要終點(diǎn)包括DoR、PFS、OS、DCR、TTR和總體安全性。經(jīng)BICR評估的顱內(nèi)ORR作探索性分析。

B7-H3是一種跨膜蛋白，屬于B7蛋白家族，該家族與包括PD-1在內(nèi)的CD28受體家族結(jié)合。B7-H3在包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多種癌癥類型中均有過度表達(dá)，其過度表達(dá)已被證明與預(yù)后不良相關(guān)，因此B7-H3是很有前景的治療靶點(diǎn)之一。Ifinatamab deruxtecan(I-DXd)是一款試驗(yàn)用潛在首款靶向B7-H3的ADC。Ifinatamab deruxtecan采用第一三共獨(dú)有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，由人源化抗B7-H3 IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與多個拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。

研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：I-DXd的IDeate-Lung01研究繼，2025WCLC再次關(guān)注兩階段患者接受12.0mg/kg劑量I-DXd治療的治療獲益和耐受性。研究結(jié)果顯示，I-DXd治療確證的ORR達(dá)到了48.2%，總體的中位PFS達(dá)到了4.9個月，中位OS為10.3個月。

2025ESMO會議報(bào)告了在劑量優(yōu)化與擴(kuò)展部分使用 I-DXd 12 mg/kg 給藥的基線腦轉(zhuǎn)移患者的主要分析結(jié)果。研究納入既往接受 1–3 線治療（包括鉑類化療）的 ES-SCLC 患者。允許既往接受或未接受放療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者。劑量優(yōu)化部分患者按 1:1 隨機(jī)接受 I-DXd 8 mg/kg 或 12 mg/kg，Q3W；擴(kuò)展部分患者接受 12 mg/kg Q3W。基線及隨訪腦影像按研究者安排進(jìn)行；對基線有腦轉(zhuǎn)移（≥1 個靶病灶或非靶 CNS 病灶）患者實(shí)行每 6 周評估至 36 周，隨后每 12 周評估一次。CNS ORR 由盲審中心（BICR）基于對 CNS 腫瘤評估修改的 RECIST 1.1 進(jìn)行評估。

截至 2025 年 3 月 3 日的數(shù)據(jù)截點(diǎn)，137 名接受 I-DXd 12 mg/kg 的患者中有 65 名（47%）存在基線腦轉(zhuǎn)移；其中 29/65（45%）具有基線腦部靶病灶（TL），26/65（40%）在基線未曾接受顱內(nèi)放療。對所有基線腦轉(zhuǎn)移患者的 CNS 確證 ORR 為 46.2%；對具有基線靶病灶者為 65.5%；對基線未接受放療者為 57.7%。

臨床療效

基線有無腦轉(zhuǎn)移的患者中，任何級別的 TRAEs 發(fā)生率分別為 88% vs 92%；≥3 級 TRAEs 分別為 31% vs 42%；5 級 TRAEs 分別為 2%（n=1）vs 7%（n=5）；任何級別的 I-DXd 相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（ILD）為 11% vs 17%；導(dǎo)致 I-DXd 停用的 TRAEs 為 8% vs 11%。

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