上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
環境、社會和遺傳因素促使人們暴飲暴食并減少身體運動，從而導致體重增加。隨著時間的推移，體重增加通常與高血壓、血脂異常和心血管疾病的發展有關。肥胖相關的血脂異常的特征是血清甘油三酯（TG）水平升高、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平升高以及高密度脂蛋白（HDL）膽固醇水平低，這種血脂譜型具有促動脈粥樣硬化作用。然而，肥胖導致血脂水平變化的機制尚不清楚。
2025 年 10 月 16 日，劍橋大學的研究人員在國際頂尖醫學期刊Nature Medicine上發表了題為：Obesity due to MC4R deficiency is associated with reduced cholesterol, triglycerides and cardiovascular disease risk 的研究論文。
肥胖通常與低密度脂蛋白膽固醇水平升高以及心血管疾病風險增加有關。而這項研究帶來一項矛盾的發現——攜帶MC4R基因突變的人會嚴重肥胖，但他們低密度脂蛋白膽固醇水平較低，且心臟病患病風險也低于體重指數（BMI）相似的同齡人。
這項研究源于研究團隊嘗試理解調控體重的基本機制，以及為何一些肥胖者仍能保持良好的心臟健康。他們把目光投向了MC4R基因，該基因編碼大腦中一種關鍵蛋白——黑皮質素受體-4（MC4R），激活 MC4R 會抑制食欲，減少食物攝入。而如果
MC4R功能缺失突變，就會過度進食，導致嚴重肥胖。據統計，大約 1% 的肥胖者攜帶
MC4R基因突變，5% 的肥胖兒童攜帶該基因突變。
研究團隊分析了兩項研究項目——肥胖遺傳學研究（Genetics of Obesity Study）和英國生物樣本庫（UK Biobank）——的參與者的基因數據，從中發現了數百名攜帶
MC4R基因突變 突變的人。
研究團隊發現，在“肥胖遺傳學研究”中，有 144 名成年人存在
MC4R基因缺失突變，他們的血壓更低，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯的水平也低于具有正常功能的
MC4R基因且肥胖程度相似的人群。 而在“英國生物樣本庫”中，攜帶至少一個拷貝的
MC4R基因突變的人，其血脂水平低于具有正常
MC4R基因且體重相似的人，且患心臟病的風險也更低。
研究團隊進一步發現，在高脂飲食后，11 名 MC4R 蛋白功能缺陷的肥胖者與 15 名 MC4R 蛋白功能正常的肥胖者對脂質的處理方式有所不同，前者在高脂飲食后，富含甘油三酯的脂蛋白和脂肪酸氧化的代謝組學標志物的升高幅度更低，這有利于甘油三酯在脂肪組織中的儲存。
MC4R 缺陷患者脂質代謝變化模型
基于這些發現，研究團隊得出結論，人類大腦中的 MC4R 調控著脂質代謝和心血管疾病風險，這為開發降低心血管疾病風險的潛在藥物或療法提供了依據。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03976-1
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