臨床常用的鉑類藥物，你真的了解嗎？

一文縱覽鉑類藥物發展歷程及研究進展！

鉑類藥物開發于20世紀60年代，自1978年第一代鉑類抗腫瘤藥物順鉑在美國獲批進入至今，鉑類新藥研究開發經歷了近40年的發展歷程。鉑類藥物因其獨特的抗癌機制和廣泛的抗癌譜被廣泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、結直腸癌和頭頸部腫瘤等常見惡性腫瘤的治療。隨著醫藥學的研究進展，鉑類藥物的作用機制被更加深入的研究發現。在不久的將來，針對潛在的療效和耐藥性的相關機制，副作用保護以及免疫調節的研究有望進一步應用于臨床。

鉑類藥物大家族都有哪幾大類？鉑類藥物的發現和應用的歷程是怎樣的？有哪些作用機制？目前研發的新進展都有哪些？下面我們分別進行介紹。

鉑類藥物大家族的前世今生

■第一代鉑類

順鉑又名順氯氨鉑。意大利化學家Michele Peyrone在1844年首次報道了順鉑的合成，但順鉑的生物學活性是在1965年首次被證實的。不久，順鉑的抗腫瘤作用得到證實，并于1978年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準順鉑用于治療睪丸癌。隨后順鉑的應用范圍不斷拓展，作為肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、胃癌等多種腫瘤的一線治療藥物在臨床上廣泛應用。鉑類化合物隨后也成為其他類型癌癥化療方案的主要成分，鉑類制劑成為了開發癌癥治療的里程牌。

順鉑的優點是：抗癌活性高，交叉耐藥性少，有利用聯合用藥。但是順鉑的腎毒性較大，易發生惡心嘔吐。昂丹司瓊的出現減輕了順鉑引起的惡心嘔吐，使順鉑在癌癥化療中的地位更加鞏固。

圖1 順鉑的化學結構

■第二代鉑類

卡鉑于80年代開發，于1986年在美國上市，結構上以環丁烷二羧酸取代順鉑分子上的兩個氯離子，增加了化合物的水溶性，其水溶性是順鉑的16倍，與順鉑具有交叉耐藥性。

卡鉑的優點是：除造血系統毒性外，其他毒副作用均低于順鉑，療效和順鉑相似。因而在西方發達國家中迅速被市場認可。

圖2 卡鉑的化學結構

奈達鉑于1995年6月在日本首次獲準上市。奈達鉑對頭頸部腫瘤、食管癌的有效率均優于順鉑。奈達鉑結構上以乙醇酸取代順鉑分子上的兩個氯離子，在水中的溶解度大約是順鉑的10倍，且改變了藥物在腎臟的分布，其腎毒性和胃腸道副反應較順鉑有所降低。其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致血小板減少，對順鉑耐藥者使用奈達鉑仍有效。

圖3 奈達鉑的化學結構

■第三代鉑類

奧沙利鉑于2002年獲得美國FDA批準。奧沙利鉑保持了順鉑的順式結構，引入疏水性二氨基環己烷配體，阻止了修復蛋白與DNA的結合，因此奧沙利鉑成為第一個抵抗腫瘤細胞耐藥性的鉑類藥物。

奧沙利鉑對胃腸道、肝、腎和骨髓的毒性較順鉑和卡鉑明顯減輕，耐受性良好。

奧沙利鉑是第一個對結腸癌有顯著療效的鉑類藥物，臨床上常與5-氟尿嘧啶或卡培他濱、甲酰四氫葉酸鈣聯合使用。

此外奧沙利鉑對非小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌、膽管細胞癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、食管癌、肝癌和頭頸部腫瘤等也有較好的療效。

圖4 奧沙利鉑的化學結構

表1 鉑類藥物對比

鉑類藥物是怎樣對抗癌癥的

鉑類抗癌藥物屬于細胞周期非特異性藥物，在早期的鉑類藥物研究中，DNA被確定為主要的細胞靶點。目前在癌癥治療中流行的三種鉑類藥物——順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，都通過產生單加合物和DNA交聯來損害正常的DNA功能。它們通常被認為與烷基化劑接近。其親電性導致與DNA分子的親核殘基發生反應，從而介導腫瘤細胞壞死或凋亡。

許多癌癥都有缺陷DNA修復，這一特征也導致了繼發性耐藥。耐藥機制是鉑類化合物的主要研究領域之一。藥物積累、藥物流出、阻止藥物與其靶點相互作用的因素、消除靶點損傷的途徑，以及參與細胞對損傷反應的因素和途徑已經在臨床前模型中被廣泛討論。

此外，全基因組功能篩選方法揭示了對鉑類藥物吸收的新發現。大約有一半的順鉑和卡鉑可通過廣泛表達的體積調節負離子通道（VRAC）進入細胞。因此，這一異質通道可能是一種有用的生物標志物。

另外，以鉑為基礎的治療方法在未來可能會通過優化免疫治療的組合、副作用的管理和納米傳遞設備的使用而得到改進。在未來的幾年里，鉑類藥物可能仍然是癌癥治療標準的基石。

圖5 鉑類藥物的作用機理

新開發的多種鉑類制劑

DNA損傷反應（DDR）的差異為藥物敏感性提供了一個有用的解釋。大多數癌癥在進化過程中失去了一個關鍵的DDR通路。因此，缺乏適當DNA修復的腫瘤細胞會死亡。而身體的正常細胞仍能應對這種損傷。例如：鉑類藥物引起的DNA交聯。

在不同的DDR機制中，同源重組(homologous recombination, HR)通路尤其令人感興趣，因為它介導了對細胞劇毒的雙鏈斷裂的無錯誤修復。

由于HR缺陷腫瘤對DNA交聯劑高度敏感，基于高劑量卡鉑的化療方案能治愈BRCA1或BRCA2相關的轉移性乳腺癌。這樣的強化治療方案對年輕人和體質強健的人是合適的，但同時也有爭議。

新一代鉑化合物可能副作用更少，且有足夠的DNA交聯活性殺死HR-缺陷腫瘤。

圖6 鉑類化合物及其制劑

基于作用機制開發的鉑類藥物，與臨床現有的藥物不同：包括多核鉑劑、單功能衍生制劑和鉑類(IV)前藥。這些鉑類制劑與傳統的鉑制劑有許多不同。多核鉑劑，如三鉑，具有一種獨特的長效作用機制，與分子產生配位和靜電相互作用生成磷酸鉗，環狀結構。

另一種進一步優化的方法是改善藥物輸送。使用納米遞送顆粒和納米配方或腫瘤靶向聚合物。脂質體順鉑配方，如脂鉑：將鉑基劑封裝入脂質體可提高生物利用度，降低毒性。

其他的臨床前研究方法旨在改善釋放效率、釋放剖面和儲存穩定性的腫瘤組織靶向脂質體膠囊。例如，膀胱患癌大鼠，聚乙二醇脂質體結構增加了腫瘤對藥物的接觸時間減少毒性。

鉑類家族未來何去何從

對鉑類化合物的敏感性或抗性的新機制的發現，為藥物研發提供了有價值的信息，并可進一步應用于臨床。鉑類化合物是相當古老的藥物，對其過早下定論是不合理的。

然而，新的臨床前和臨床觀察，特別是關于潛在的療效和耐藥性的臨床相關機制，對副作用的保護以及免疫調節作用都正在進行。鉑類藥物與DNA以外生物分子相互作用的進一步研究可能揭示新的機制。新的臨床前模型已經建立，這可用來保護患者免受順鉑引起的副作用。將化療（包括基于鉑類的治療）的療效與微生物聯系起來的研究為未來的發展提供一個新的窗口，證據表明細菌通過調節微環境來控制對治療的反應。對鉑類化合物活性分子特征和預期獲益患者特征的定義，包括對伴隨治療（抗生素和對微生物群的影響，糖皮質激素等）的了解，將有助于優化基于鉑類抗腫瘤治療。

參考資料：

[1]Rottenberg Sven,Disler Carmen,Perego Paola. The rediscovery of platinum-based cancer therapy.[J]. Nature reviews. Cancer,2021,21(1).

[2]Kelland, L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nat. Rev. Cancer 7, 573–584 (2007).

時代開啟

1949年，FDA批準首款化療藥物氮芥類藥物上市，標志著化療時代的開啟。

1998年，FDA批準HER2靶點抗體曲妥珠單抗上市；

2001年，小分子BCR-ABL抑制劑伊馬替尼上市，標志著靶向治療時代的到來。

2013年，CTLA-4抗體Yervoy上市；

2014年，PD-1抗體歐狄沃（Opdivo）的上市，拉開了免疫治療的大幕。

1、第一代的化療藥物

1943年氮芥被用于治療淋巴瘤成為近代腫瘤化療的開端，成為第一個里程碑。

1948年氨甲蝶呤出現，1955年長春花堿類用于臨床。

1957年環磷酰胺和氟尿嘧啶用于臨床，成為第二個里程牌。

2、第二代的化療藥物

1967年阿霉素出現，1969年順鉑被發現，并于1970年代進入臨床，成為第三個里程碑。

3、第三代的化療藥物

1966年依托泊苷出現，1982年紫杉醇進入臨床。

吉西他濱、多西他賽、伊利替康、奧沙利鉑相繼進入臨床。

時間軸

中華博醫會（1886.10.6）

中華醫學會（1915.2.5）；中華醫學會腫瘤學分會（1965.2.23）

全國腫瘤防治研究辦公室（1969.12.11）

中國抗癌協會（1984.4.28）

中國臨床腫瘤學會（1997.4.28）中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（2015.8.21成為一級協會）

中國胸部腫瘤協作組（2007.10）

長三角肺癌協作組（2019.12.22）

時間軸

中國腫瘤學科發展大事記

1958年：中國醫學科學院腫瘤醫院建院，同時，建立多學科綜合治療模式。

1959年：中國第一個腫瘤內科創立。

1960年：腫瘤新藥臨床研發工作開始開展。

1962年：中國腫瘤新藥研究登上國際腫瘤學大會舞臺。

1997年：中國臨床腫瘤學會（CSCO）成立。

1998年：國外腫瘤新藥開始在中國報批上市。

2005年：北京希思科臨床腫瘤學研究基金會成立。

2015年：CSCO成為國家一級學會。

2017年：我國正式加入人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）。

創新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫藥領域的沉疴，出臺了中國創新藥史上最重要的44號文即《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監管側的改變，確實為藥企創造了良好的研發環境。

1940年后開始出現的細胞毒性化療藥物。1943年耶魯大學的Gilman將氮芥用于治療淋巴瘤取得了短暫的療效。1948年Farber用抗葉酸劑甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞性白血病，揭開了現代癌癥化療的序幕。

Science

ScienceThe biological actions and therapeutic applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides（1946）

JAMA

JAMANitrogen mustard therapy: Use of methylbis(-chloroethyl)amino hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia, and certain allied and miscellaneous disorders（1946）

N Engl J Med

N Engl J MedTemporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid（1948）

1946年 Gilmanh和Philips嘗試用氮芥治療淋巴瘤，并取得驚人的療效，被認為是近代腫瘤化療藥物治療的開端。

Science

ScienceThe biological actions and therapeutic applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides（1946）

直至1995年，北美肺癌研究小組（LCSG）公布的隨機對照試驗（LCSG821）的結果顯示，與肺葉切除術相比，局部肺切除（肺段切除和楔形切除）患者的復發率增加了三倍，肺癌相關死亡率增加了50%，肺葉切除患者的5年生存率優于亞肺葉，自此確立了肺葉切除術作為早期NSCLC外科治療的標準術式。

Ann Thorac Surg

Ann Thorac SurgRandomized trial of lobectomy versus limited resection for T1N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group（1995）

腫瘤的TNM分期系統最早由法國腫瘤研究所的學者在1943-1952年間提出并完善，在其提出TNM分期系統時曾一度被認為太簡單，但自1968年國際抗癌聯盟出版了第1版的TNM腫瘤分期至今，腫瘤的TNM分期已經更新至第9版，現仍被廣泛使用。

1926年：Barnard首次描述了小細胞肺癌，稱之為不尋常的縱隔燕麥細胞肉瘤。

1959年：Azzopardi提供了小細胞肺癌的光學顯微鏡描述，并將其與其他類型的肺癌區分開來。

1973年：發現小細胞肺癌細胞比其它類型肺癌的惡性細胞更早通過淋巴和血管擴散，這使得外科切除成為次要治療手段，而放射治療和化療成為主要治療方式。

1980年代：定義了目前使用基于鉑的組合化療方案。多項研究表明，與胸部放療同時進行的鉑類化療可以提高有限階段小細胞肺癌患者的生存率，而包含依托泊苷的鉑類組合化療在廣泛階段疾病中提供了更好的生存率。

2019年：研究表明，在依托泊苷/鉑類（EP）化療中加入抗程序性死亡配體1（PD-L1）免疫療法可以提高生存率，部分患者3年后仍存活。

這些時間點的事件標志著小細胞肺癌在診斷、治療和生物學理解方面的重要進展。從最初的手術切除到化療和放療的轉變，再到免疫療法的引入，這些進展為患者提供了更多的治療選擇和更好的生存機會。

化療時代

1995年 以鉑類為基礎的化療在非小細胞肺癌的治療地位確立

BMJ

BMJChemotherapy in non-small cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials（1995）

2000年 ECOG1594研究顯示三代化療藥物提供患者生存期突破6個月

N Engl J Med

N Engl J MedComparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer（2000）

2008年 鱗癌、非鱗癌“分而治之”

J Clin Oncol

J Clin OncolPhase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer（2008）

2013年 “維持治療”的概念誕生

Lancet Oncol

Lancet OncolMaintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial（2013）

癌在中國（和它的治療情形）（吳桓興，1950）

A preliminary clinical report on the efficacy of N-Formyl sarcolysin in the treatment of some malignant diseases（1964）

北京協和醫院于1941年3月14日對1例支氣管鱗狀細胞癌患者進行了我國第1例左全肺切除術，此次手術拉開了我國肺癌手術學的序幕。

人類吸煙的歷史已經有500多年了。1492年，哥倫布發現新大陸時，還順便發現了當地印第安人吸煙。到了16世紀中葉，煙草迅速傳遍世界各地。19世紀中期，卷煙出現了。1887年，英國出現了卷煙機，卷煙生產因此飛速發展。

煙草傳到中國，大概是在16世紀末的明朝萬歷年間。最早翻譯成“淡巴枯”（tobacco），后來直接改成了煙草。到了明朝崇禎末年，吸煙已經非常普遍了。到了清朝，吸煙更是風靡一時，客人來先敬煙，后敬茶，成了當時的習俗。上世紀20年代，吸煙已經成為一種時尚。到了50年代，吸煙更是風靡全球。

20世紀40年代末，吸煙人數占了美國男性的80%，香煙進入了黃金時代。與此同時，肺癌的發病率暴增。1900年，肺癌在全部癌癥中少于1%，1945年已經達到了20%，并且還在持續穩步的上升。但想要把吸煙和肺癌正式掛鉤，其實并沒有那么容易。因為并不是所有抽煙者都會患癌，有一部分不吸煙的人也會患上肺癌。更何況同一時期的變量也不只是香煙。第一次世界大戰的介子氣、第二次工業革命的空氣污染、1918到19的大流感，還有新晉白油路上的揚塵，都被懷疑是導致肺癌的原因。

1950年9月， 多爾和希爾意義深遠的《吸煙與肺癌》發表在《英國醫學雜志》（British Medical Journal）。而在幾個月前，圣·路易斯的溫德爾和格雷厄姆已經在《美國醫學協會雜志》（Journal of the American Medical Association）上發表了他們的研究。

JAMA

圣·路易斯的溫德爾和格雷厄姆的研究論文

BMJ

多爾和希爾的研究論文

III期不可切除NSCLC四個階段

Ⅲ期非小細胞肺癌（NSCLC）的患者情況多樣，回顧Ⅲ期不可切除NSCLC的治療變遷，可分為四個階段，首先為1980年代的單純放療，而后基于CALGB 8433進入序貫放化療時代，RTOG 9410奠定了同步放化療的基石地位，而后研究者們又進行了一系列優化嘗試，但療效改善有限。直至PACIFIC研究的出現，改寫了這部分人群治療格局和生存結局

早期肺癌手術方式的改變

早期肺癌外科治療的術式演進（1930-1990s）

1933年4月5日，Evarts A. Graham成功完成了全球首例全肺切除術，向全世界表明充分的肺切除可以治愈肺癌，拉開了肺癌外科發展的序幕。

受此影響，直到20世紀60年代，無論腫瘤的大小及位置，全肺切除術一直是肺癌標準手術術式。然而隨之而來的問題是，即便全肺切除手術的技術日益精進，患者術后出現呼吸衰竭及死亡的風險依然居高不下。

20世紀60年代以后，對于肺癌手術中更小切除范圍的探索一直在持續進行，關于早期外周型非小細胞肺癌（NSCLC）最佳術式的爭論也在繼續——局限性肺切除還是肺葉切除。

1962年，美國國家癌癥研究所（NCI）數據顯示，與全肺切除術相比，肺葉切除患者不僅在生存率上無顯著差異，而且還能顯著減少術后并發癥及死亡率。

1972年，Bonfils-Roberts和Clageett等人相繼提出肺段切除術作為肺癌妥協性手術的適應證，并首次進行了肺癌的肺段切除手術。

直至1995年，北美肺癌研究小組（LCSG）公布的隨機對照試驗（LCSG821）的結果顯示，與肺葉切除術相比，局部肺切除（肺段切除和楔形切除）患者的復發率增加了三倍，肺癌相關死亡率增加了50%，肺葉切除患者的5年生存率優于亞肺葉，自此確立了肺葉切除術作為早期NSCLC外科治療的標準術式。

早期肺癌外科治療的術式變遷（2000s-至今)

20世紀90年代末，隨著影像篩查技術的提高和健康體檢意識的增強，包括磨玻璃結節在內的早期肺癌的診斷比例不斷提高，這些早期肺癌往往病灶較小，且沒有淋巴結轉移，越來越多學者逐漸將目光投向切除范圍更小的亞肺葉切除術，認為局限性肺葉切除術尤其是肺段切除術用于治療T1a期NSCLC可以取得與肺葉切除相當的腫瘤學療效，同時能最大限度地保留肺功能。

隨后有大量學者開展了多項關于亞肺葉切除術的研究。如日本Okada教授于2006年開展的三個學術中心回顧性研究，美國的CALGB140503研究，以及日本臨床腫瘤研究組先后開展的系列研究（JCOG0802/WJOG4607L等），均提示早期肺癌的亞肺葉切除療效確切，預后不差于肺葉切除。歷經大量回顧性和III期RCT研究后，亞肺葉切除的效果獲得了肯定。

中國胸腔鏡外科發展階段

一、萌芽階段（1992—1994）

1992年11月18日，在美國外科醫師Michael Mack的指導下，王俊在北京醫科大學第一醫院成功開展了我國第一例電視胸腔鏡手術，標志著中國胸腔鏡外科的誕生。

二、成長階段（1995—2005）

這一時期，各種全國性和地方性胸腔鏡手術培訓班如雨后春筍般出現，為我國胸腔鏡手術的技術普及和人才建設打下了堅實的基礎。

三、成熟階段（2006-至今）

電視胸腔鏡全面應用于肺癌和食管癌等胸外科核心手術是其走向成熟的標志。

使用化學療法治療癌癥始于20世紀初，是繼手術、放療、內分泌治療后第四種治療方式。第二次世界大戰的戰時計劃催生了四個相關藥物，以及由此產生的治療效果，推動了腫瘤治療藥物的開發和體系建立。經過50年代的悲觀歲月，至20世紀60年代和70年代初，聯合化療治療急性兒童白血病和晚期霍奇金病克服了對藥物治療晚期癌癥能力的普遍悲觀情緒；以乳腺癌輔助化療、新輔助化療為代表的研究，使化療發生革命性變化；應用腫瘤的分子異常來篩選潛在的新藥和靶向治療，加之20世紀末開始的靶向與化療藥物偶聯的ADC藥物，使腫瘤化療開始了嶄新的一頁。

Science

ScienceThe biological actions and therapeutic applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides（1946）

JAMA

JAMANitrogen mustard therapy: Use of methylbis(-chloroethyl)amino hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia, and certain allied and miscellaneous disorders（1946）

N Engl J Med

N Engl J MedTemporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid（1948）

Nature

NatureFluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds（1957）

JAMA

JAMAEffects of combined drug therapy on metastatic cancer of the testis（1960）

N Engl J Med

N Engl J MedL-Phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer. A report of early findings（1975）

N Engl J Med

N Engl J MedCombination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer（1976）

N Engl J Med

N Engl J MedAdjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up（1995）

BMJ

BMJ30 years' follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study（2005）

第二次世界大戰催生了四種腫瘤化療藥物的出現或發展：化學武器芥子氣與氮芥、營養學研究與葉酸拮抗劑、抗生素研究與放線菌素D及抗瘧原蟲研究與6巰基嘌呤。

第二次世界大戰后的1945-1955年十年間，人們發現了具有潛在癌癥治療價值的化學制劑。1943年，美國耶魯大學的研究人員用氮芥（nitrogen mustard）治療淋巴瘤，揭開了現代化療治療癌癥的序幕。1947年，美國波士頓兒童醫院的病理學家西德尼?法伯（Sidney Farber），用葉酸類似物氨基蝶呤首次緩解了兒童白血病，從而證明了全身治療的有效性。然而，與放療一樣，化療也是一把雙刃劍，在殺死癌細胞的同時也會傷害身體的正常組織。50年代初，一組完全不同的藥物ACTH和糖皮質激素問世，并在兒童急性白血病中顯示出明顯療效。然而，這些早期的藥物僅有短暫緩解，幾乎無法治愈腫瘤。加之對腫瘤發生和藥物作用機制認知的缺乏、藥物研發資金的巨大投入超出了制藥公司的承受能力。化療的研發熱情隨之消退，甚至20世紀50年代對腫瘤化療彌漫著一種悲觀情緒。50年代末，5-FU的出現、李敏求對絨癌的治愈希望、尤其是以1955年癌癥化療國家服務中心（CCNSC）為代表的國家戰略與組織框架的建立與發展，使腫瘤化療重見曙光。

醫學腫瘤學，較其他醫學專業，開端更加艱難。這種混亂的主要來源是20世紀50-60年代學術界的普遍態度，即如果你不能以某種方式去除局部癌癥，癌癥就是死刑。事實上，這種態度并不奇怪。在20世紀的大部分時間里，對于晚期癌癥患者來說，除了盡可能讓他們感到舒適，并讓他們輕松地進入未來世界之外，沒有什么可以做的。然而，這種態度產生了一種“自我應驗”的預言（self-fulfilling prophecy），阻礙了尋找新療法的嘗試。即“晚期癌癥是無法治愈的；如果無法治愈，為什么還要治療呢？而且癌癥確實是不治之癥”。事實上，這種觀念在21世紀的今天依然大有市場。因此，確定信念，并找到全身治療治愈癌癥的證據，否則這個領域不會有任何進展。另一個與之相應的是腫瘤科醫生的地位。60年代開始，以國家層面建立的決心、腫瘤科醫生的堅持努力、新的藥物，尤其是藥物聯合應用在兒童白血病、淋巴瘤研究出現的曙光，終將“治愈”的理念從概念成為可能。

一些重要的治療概念發端于20世紀80年代。這些包括基因工程和基因治療，如單克隆抗體技術治療癌癥；多種非特異性生物制劑的臨床應用和動物實驗為人類腫瘤免疫治療奠定了科學基礎；1988年法國巴黎圣路易斯醫院Eliane Gluckman與美國印第安納大學醫學院Hal Broxmeyer合作，成功實施了世界首例臍帶血移植，用于治療范可尼貧血。如今，臍帶血干細胞移植技術已從治療白血病發展到治療自閉癥、腦損傷及其他免疫系統缺陷等。1982年，美國完成了世界首例人工心臟植入，標志著人工心臟領域的新階段。

軟組織腫瘤可分為12大類和100多種亞型，良性與惡性的發病比例大約為10：1，最常見的惡性軟組織腫瘤亞型是脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤及未分化多形性肉瘤等。

軟組織肉瘤最常見的部位是肢體，約占50%，其次是腹膜后和軀干（40%）、頭頸部（10%）。STS分為12大類，50多種亞型。常見的亞型包括脂肪肉瘤（liposarcoma，LPS）、平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）、未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）和滑膜肉瘤（synovial sarcoma，SS）等。兒童和青少年最常見的是橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）和尤文肉瘤（Ewing sarcoma）等。

世界腫瘤發展史

中國腫瘤發展史

孫燕，管忠震

世界肺癌發展史

中國肺癌發展史

廖美琳

國際臨床試驗發展史

中國臨床試驗發展史

癌癥治療前十醫院

美國Top10

No1. MD安德森癌癥中心 MD Anderson Cancer Center

No2. 紀念斯隆-凱特琳癌癥中心 Memorial Sloan Kettering Cancer Center

No3. 妙佑醫療國際 Mayo Clinic

No4. 加州大學洛杉磯分校醫療中心 UCLA Medical Center

No5. 丹娜法伯癌癥研究院 Dana-Farber Cancer Institute

No6. 賓夕法尼亞大學醫院-賓州長老會醫院 Hospitals of the University of Pennsylvania-Penn Presbyterian

No7. 加州大學舊金山分校醫療中心 UCSF Health-UCSF Medical Center

No8. 希望之城國際癌癥研究與治療中心 City of Hope Comprehensive Cancer Center

No9. 約翰霍普金斯醫院 Johns Hopkins Hospital

No10. 克利夫蘭醫學中心 Cleveland Clinic

新中國成立最早的五所腫瘤醫院：
①復旦大學附屬腫瘤醫院：1954年1月，上海鐳錠治療院劃歸到上海第一醫學院并定名為上海第一醫學院腫瘤醫院，2000年更名復旦大學附屬腫瘤醫院。
②中國醫學科學院腫瘤醫院：即北京協和醫學院附屬腫瘤醫院，前身是建于1958年的日壇醫院，1963年增設腫瘤研究所，1983 年更名為中國醫學科學院腫瘤醫院，是國家癌癥中心依托單位，國家標志性腫瘤專科醫院。
③浙江省腫瘤醫院：始建于1963年10月，2019年5月掛牌“中國科學院大學附屬腫瘤醫院、中國科學院大學杭州臨床醫學院”。
④中山大學附屬腫瘤醫院：成立于1964年3月，是全國規模最大、學術力量最雄厚的腫瘤學基地之一。
⑤天津醫科大學腫瘤醫院：1952年金顯宅教授在天津市立人民醫院建立新中國第一個腫瘤科，1971年成為腫瘤專科醫院，1987年定名天津市腫瘤醫院。1997年成為天津醫科大學附屬醫院。

★ 一、偉業初創（1957—1965） ★

這是中國第一家腫瘤醫院從創建到大格局形成的時期。因此，在學科與科室建立發展過程中，屬于奠基、首創、領先的工作，以及杰出的學科帶頭人等表述清楚，確定在中國當代抗癌史上的歷史地位。

開院時腫瘤外科、放射科、婦瘤科、病理科、細胞學室、檢驗科以及后來的腫瘤內科等主力科室分別介紹，其中放射科、內科是重點。

創建腫瘤研究所，擔負起全國腫瘤防治的歷史重任，研究所工作起點是林縣食管癌防治。

★ 二、崢嶸歲月（1966—1976）★

“文革”十年，醫院和研究所遭受巨大的破壞，但是已經形成的凝聚力和戰斗力經住了疾風暴雨的考驗。在萬馬齊喑的“文革”時期，一枝獨秀大放異彩：在周總理的親切關懷下，河南林縣食管癌、江蘇啟東肝癌、云南個舊肺癌等地的癌癥現場研究成績斐然。周總理批示新址建院。

★ 三、蓄勢待發（1976—1983）★

“文革”結束，進入撥亂反正階段。院所大力開展整頓，恢復工作秩序，修訂規章制度。對青年醫師、護士等技術人員進行復訓，同時多個學科開始招收研究生；恢復考核和晉升制度；加強外語培訓，逐年派人出國學習，開闊眼界縮短距離。與此同時，開始了與發達國家的高級別互訪；腫瘤學會、腫瘤雜志相繼在院所建立和創刊。這一切，呈現出前所未有的良好氛圍，構成了蓄勢待發之勢。

★ 四、龍潭新貌（1983—2000）★

1983年龍潭湖的醫院門診、病房和研究所大樓落成，院所發展空間翻了幾番，翌年底開放病床超過500張，員工超過1500人。在臨床方面，正式成立頭頸、胸部、腹部、泌尿腫瘤外科和ICU等重要科室，被衛生部授予“三級甲等醫院”；在科研方面，建立起國家級分子腫瘤學重點實驗室。又在山西襄垣縣與河北磁縣建立子宮癌、食管癌研究現場。此階段科研成果甚豐，其中食管癌現場防治被評為“1995年全國十大科技成果之一”。

★ 五、乘風破浪（2000—2018）★

新世紀新風貌。院所在規模裝備上有較大發展，國家隊的地位進一步凸顯：腫瘤學被評為國家重點學科，細胞生物學、麻醉學、影像醫學與核醫學，被批準為國家重點學科的成員單位；建立起全國腫瘤登記中心；建立癌發生及預防分子機理北京市重點實驗室；2011年，國家癌癥中心獲得批復。新世紀以來，院所共取得若干重大科研成果，其中“食管癌規范化治療關鍵技術的研究及應用推廣”榮獲國家科學技術進步一等獎。

近年來，赫捷當選中國科學院院士，詹啟敏、林東昕當選工程院院士。2017年醫院實現新的跨越，住院綜合樓奠基開工。在南方，中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院正式運營，實現了“一院兩區”的格局。在新時代社會主義歷史時期，醫院將牢記辦院宗旨，不忘初心，乘風破浪，揚帆遠航。