兒童與青少年HPV疫苗接種指南（2025）

摘要

隨著人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染的流行病學、實驗室診斷和相關研究不斷進展，中國優生科學協會婦幼健康管理分會和上海市免疫學會兒科免疫專業委員會相關專家在《青少年接種人類乳頭狀病毒疫苗（上海）指南》基礎上更新了針對我國兒童和青少年HPV疫苗接種指南。HPV疫苗接種的主要目的和建議包括：（1）HPV 疫苗旨在減少青少年皮膚黏膜相關感染和降低HPV相關腫瘤的遠期風險；（2）兒童和青少年可自主選擇接種2價、4價和9價HPV疫苗；（3）推薦9～14歲女童接種2劑次2價、4價或9價HPV疫苗；推薦9～14歲男童接種2劑次4價或9價HPV疫苗，接種時間安排分別在0月和6～12個月各接種1劑次；（4）患有惡性腫瘤、自身免疫性疾病、接受移植或免疫抑制治療等免疫損害的兒童和青少年推薦接種3劑次HPV疫苗；（5）9～14歲兒童和青少年接種HPV疫苗是安全有效的；（6）男性兒童和青少年是重要的HPV疫苗接種人群。接種HPV疫苗是降低我國兒童和青少年遠期發生相關腫瘤重要的一級預防措施，該項工作有待積極加以推進。

關鍵詞

人乳頭狀瘤病毒；兒童；青少年；疫苗；指南

人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是一種直徑約55 nm、近8 000堿基對組成的無包膜雙鏈DNA病毒，由20面體對稱性球形衣殼蛋白包裹病毒基因組。大多數HPV感染是亞臨床和自限性感染，可無顯著臨床癥狀，生殖系統HPV感染可表現為尖銳濕疣，長期持續HPV感染可導致咽喉部或泌尿生殖系統等惡性腫瘤。男性HPV感染率高于女性，男性作為HPV的病毒攜帶者，男女共同接種HPV疫苗可較好阻斷病毒傳播 ［1］ 。2022年美國兒科學會（American Academy of Pediatrics，AAP）認為，9～12歲兒童和青少年是HPV疫苗接種的最佳年齡段，并強調提高HPV疫苗接種覆蓋率對兒童和青少年人群遠期發生HPV相關腫瘤具有重要的預防作用 ［2］ 。

美國免疫接種咨詢委員會（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）提出“第一時機（first opportunity）”接種HPV疫苗可顯著提高兒童和青少年HPV疫苗的覆蓋率。所謂“第一時機”即從兒童9歲啟動HPV疫苗接種，可讓更多兒童和青少年有機會完成全程接種，因為這一年齡段會有更多的機會得到社區衛生醫療保健人員和兒科醫師的指導。匯總美國2016年至2020年這項措施的落實效果，結果顯示13歲前完成HPV疫苗接種的兒童和青少年從62%增加到88% ［3］ 。把握住“第一時機”概念推動兒童和青少年HPV疫苗接種的經驗值得我國社區衛生中心和兒科醫師借鑒。澳大利亞在HPV疫苗接種方面處于全球領先地位，是第一個實施全額資助HPV疫苗接種程序的國家。經過近10年HPV疫苗接種工作，接種4價HPV疫苗已對相關感染產生明顯抑制效應，9價HPV疫苗可進一步降低今后相關腫瘤負擔。澳大利亞相關研究證明，高覆蓋率HPV疫苗接種可有效建立群體免疫屏障 ［4］ 。

上海市醫學會兒科學分會免疫學組在2019年制訂了我國第1部《青少年接種人類乳頭狀病毒疫苗（上海）指南》（簡稱“上海指南”） ［5］ ，但當時受HPV疫苗可及性和國內進口疫苗適應證局限性等的影響，尤其在2019冠狀病毒?。–orona Virus Disease 2019，COVID-19）大流行期間，全球公眾對接種疫苗信心普遍下降，增加了男性兒童和青少年HPV疫苗接種的工作阻力，因此兒童和青少年HPV疫苗接種工作遲遲未得到落實。

過去20年，兒童和青少年接種HPV疫苗的安全性和有效性已獲得切實可靠的證據。隨著我國自主研發疫苗的陸續上市，國內HPV疫苗的可及性也得到顯著改善，部分地區已實行女性兒童和青少年國產2價HPV疫苗的免費接種?；?025年初我國HPV疫苗男性兒童和青少年適應證的獲批以及HPV相關腫瘤一級預防的需要，及時更新和修訂適合我國兒童和青少年HPV疫苗接種指南的工作十分必要。本指南主要針對兒科醫務工作者，包括基層社區預防接種相關人員和從事感染、免疫、血液、腫瘤、風濕等相關專業的工作人員。

1

指南修訂情況

2024年由中國優生科學協會婦幼健康管理分會和上海市免疫學會兒科免疫專業委員會共同主導，在“上海指南”基礎上，啟動了補充和修訂工作，形成了針對全國的本指南。對HPV感染的免疫機制和疫苗使用方法部分不再重復，相關內容可參見“上海指南” ［5］ 。指南撰寫組成員由兒科感染、免疫、風濕以及疾病預防、婦產科、皮膚科和腫瘤科等專業相關專家組成。

根據指南制訂要求，專家組檢索了現有的HPV疫苗相關文獻，并根據疫苗接種可實施性和我國疫苗供應等具體情況制訂本指南。檢索網站包括：世界衛生組織（World Health Organization，WHO）、PubMed、臨床試驗網站、SciELO、Embase、Cochrane Library、萬方數據、維普網等數據庫。檢索關鍵詞包括：青少年、HPV、疫苗、感染、尖銳濕疣、腫瘤等主題詞，“指南”檢索關鍵詞包括：指南、國家指南、臨床實踐指南、管理指南、共識、建議等主題詞。文獻出版日期截至2025年4月。文獻質量采用英國牛津大學循證醫學中心制訂的關鍵質量評估技能項目（critical appraisal skills programme，CASP）評價體系進行評估，優良文獻率占參考文獻96.04%。

本指南制訂依據美國預防醫學工作委員會（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）的分級方法評價文獻證據質量 ［6］ ，通過衡量HPV疫苗接種的風險與獲益來制訂，并推薦等級。推薦等級分為A級（強烈推薦）、B級（建議推薦）、C級（選擇性推薦）、D級（不推薦）、I級（用前應告知利弊的不確定性），推薦等級依據見“上海指南” ［5］ 。同時將國內外相關研究作為制訂指南的依據，并對國內外HPV疫苗種類、制作工藝等進行闡述，主要參考《WHO關于HPV疫苗的立場的文件（2022）》 ［7］ 《2022年美國ACIP關于小于18歲兒童和青少年免疫規劃推薦意見》 ［8］ 。

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我國市場供應的HPV疫苗及生產工藝

7.1　主要供應HPV疫苗的公司目前我國主要有4家供應HPV疫苗的公司（表2），其中提供2價HPV疫苗的有3家，分別為英國葛蘭素史克公司（進口）、云南沃森生物技術有限公司（國產）和北京萬泰生物藥業有限公司（國產）；美國默沙東公司提供9價HPV疫苗和4價HPV疫苗（進口）。

7.2　HPV疫苗生產工藝的差異HPV亞單位疫苗主要由病毒的衣殼蛋白L1和佐劑自我組裝的VLP組成。生產多價L1-VLP疫苗的復雜性是目前尚無覆蓋所有HPV亞型疫苗的主要原因 ［57］ 。

VLP類似于病毒形態的空心納米結構，其表面具有高密度的重復表位顆粒結構，無病毒致病性，可成為疫苗開發和藥物輸送的理想載體。HPV疫苗的研發表明VLP結構具有很好的免疫原性。HPV疫苗的生產主要依賴于原核生物大腸桿菌 ［58］ 、真核生物酵母 ［59］ 和昆蟲飛蛾等細胞中表達VLP ［60-61］ （表3）。

與原核生物大腸桿菌生產工藝不同，利用真核細胞（酵母和哺乳動物等）生產的VLP不含內毒素 ［62］ ，重組L1蛋白的翻譯后修飾、蛋白折疊自組裝和溶解度更好，但生產成本較高 ［63］ 。釀酒酵母和法菲酵母較大腸桿菌培養生產系統是有較好的細胞內組裝VLP的生物系統，在重組蛋白翻譯后修飾方面具有顯著優勢 ［64］ 。目前國內市場提供的4價和9價HPV疫苗均利用了酵母生產體系。

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HPV接種的不良反應

美國波士頓兒童醫院Gidengil等 ［65］ 綜述了56 603篇文獻，其中有338項研究涉及兒童麻疹-腮腺炎-風疹疫苗（MMR）、輪狀病毒、腦膜炎球菌B和9價HPV等新型疫苗接種的監測報告，綜合這些研究結果，目前尚無證據證明這些新型疫苗與嚴重不良事件之間存在關聯性，但罕見的不良反應仍有待深入研究，疫苗的任何不良反應都應與疫苗所提供的保護性益處進行權衡取舍 ［7，66-67］ 。

根據WHO的全球疫苗安全咨詢委員會（Global Advisory Committee for Vaccine Safety，GACVS）定期審查報告，自2006年啟動HPV疫苗接種至2022年，已使用了5億多劑HPV疫苗，除部分罕見的過敏反應病例報告外，總體上HPV疫苗接種是安全的 ［68］ 。

與HPV疫苗接種有關的輕度全身反應不良事件包括頭痛、頭暈、肌痛、關節痛和胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛）。據報道，2價HPV疫苗（Cervarix ? 和Cecolin ? ）以及4價HPV（Gardasil ? ）疫苗接種后出現輕度全身反應不良事件概率分別為69%、49%、55% ［69］ ，并且全身反應通常較輕且具有自限性。9價HPV疫苗（Gardosil-9 ? ）與4價疫苗發生不良反應情況基本相同，僅肌注部位疼痛略為多見 ［70］ 。2價HPV疫苗（Cervarix ? 和Cecolin ? ）、4價 HPV（Gardasil ? ）和9價HPV（Gardosil-9 ? ）疫苗各組間在嚴重不良事件或新發慢性疾病（如AID）等方面無顯著性差異 ［70］ 。

雖然有少量病例報道涉及接種疫苗后不良事件的發生，如有些疫苗可導致潛在免疫介導的疾病（potential immune-mediated diseases，pIMDs），但HPV疫苗上市后的兒童或青少年安全性監測表明，HPV疫苗與GBS、面神經麻痹（Bell′s palsy）、復雜性局部疼痛綜合征（complex regional pain syndrome，CRPS）或體位性直立性心動過速綜合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS）等發病無關 ［71-73］ 。

目前學齡前兒童接種HPV疫苗安全性的研究資料很少。南美部分國家的4～6歲女性兒童接種2劑次2價HPV疫苗（Cervarix ? ）Ⅲ 期臨床試驗結果提示，隨訪30個月未發生嚴重不良反應，提示即使是學齡前兒童，HPV疫苗仍具有較好的安全性，這些兒童也均可產生高滴度的有效抗體 ［74］ 。

國內目前尚缺乏HPV疫苗接種后長期不良反應監測報告。

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與其他疫苗的聯合接種

對于兒童和青少年，HPV疫苗與其他常規疫苗聯合接種可最大限度地減少疫苗接種的次數，可提高疫苗接種的依從性。2價HPV疫苗（Cervarix ? ）和4價HPV疫苗（Gardasil ? ）與其他包括百白破疫苗和腦膜炎球菌結合疫苗等聯合接種，并未增加全身不良事件發生的風險。同樣，9價HPV疫苗（Gardasil-9 ? ）與其他疫苗聯合接種，兩組間的特異性抗體轉化率相同，也未發現不良反應的增加 ［75］ 。

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小結

截至2025年4月，WHO會員中149個國家已將HPV疫苗接種納入國家免疫接種程序，76個國家采用了男女兒童或青少年共同疫苗接種策略 ［76］ 。我國男性兒童和青少年HPV疫苗接種尚處于起步階段，兒童和青少年HPV疫苗接種覆蓋率與先進發達國家仍存在很大差距。積極推薦和推進兒童和青少年HPV疫苗接種工作有望實現遠期HPV相關疾病和腫瘤預防的群體免疫目標。

HPV疫苗接種已有充分證據顯示可有效預防HPV相關疾病。HPV疫苗研發初期從對性傳播疾病的預防到女性宮頸癌預防，已逐步轉為對所有HPV感染導致腫瘤的預防。尤其需要強調的是，HPV疫苗接種對兒童和青少年成年后相關腫瘤的早期一級預防，是提高未來人口生命質量重要的措施；男性兒童和青少年預防接種更是不可忽視的重要群體。對于免疫功能損害的高危兒童和青少年，接種疫苗可有效預防HPV相關疾病，今后可能會有更多在免疫損害患兒合并HPV感染應用HPV疫苗進行治療探索的研究。HPV疫苗對兒童和青少年的長期免疫原性和持續有效抗體滴度是今后研究隨訪的重點，對HIV、先天免疫缺陷、腫瘤和AID患者的免疫應答也有待今后深入研究。

參考文獻略

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撰寫| 中華實用兒科臨床雜志

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice