炎性衰老找到真兇？不在炎性因子，而是線粒體脆弱的DNA！

提到衰老和Y癥，各位讀者是不是馬上想到了一個詞：SASP（衰老分泌表型）。長期以來，我們都將衰老引發的慢性Y癥問題，歸咎于這些衰老的僵尸細胞，它們不斷向外釋放SASP，在我們的身體組織中四處煽風點火，把我們身體的內環境搞得烏煙瘴氣。

這確實解釋了是“什么”在傳播Y癥，但！“是什么”迫使這些衰老細胞釋放了SASP？ 這個分泌的行為，究竟是Y性衰老的病根，還是僅僅是Y性衰老癥狀？

就在昨天，來自Nature期刊的一篇研究，就給這個問題提供了一個關鍵線索，將Y癥衰老的源頭，直接指向了線粒體基因組（mtDNA）的穩定性失調！

失控的“傳家寶”

那就先聊聊細胞里的“重要人物”—線粒體，它人稱能量工廠，負責生產驅動生命活動的 ATP，同時也是代謝調控與信號傳導的關鍵樞紐。

但如果要說線粒體中最獨特的標志，還得是它在進化史上的奇特出身。它，曾是一個獨立的細菌！直到被我們的細胞祖先吞噬“收編”，成了細胞里永久共生的小伙伴[2]。

圖注：真核細胞與線粒體起源的兩種假說：1、原始真核細胞形成后，再吞噬細菌演化為線粒體（紅色箭頭）；2、古菌與細菌通過一次融合事件，同時形成了真核細胞與線粒體（紫色箭頭）

也正因如此，線粒體至今還揣著一份來自遠古的傳家寶：線粒體DNA（mtDNA），這套小型的環狀基因組獨立于細胞核之外，編碼著呼吸鏈（能量生產的核心）所必需的多種關鍵蛋白質。

然而，這份珍貴的mtDNA，在衰老面前卻顯得異常脆弱。研究發現，在衰老的細胞和年老小鼠的組織中，大量本應被嚴格限制在線粒體內部的 mtDNA，竟以碎片化的形式潛逃至細胞質中——這是它們本不應該出現的區域。

圖注：紅色為線粒體，綠色為mtDNA。在Mgme1-/-（Mgme1能維持線粒體基因組穩態）的細胞中，可以看到綠色的DNA（箭頭所示）大量逃離線粒體的禁錮，四散在細胞質中

這是一個極其危險的信號。在正常生理狀態下，細胞質中幾乎沒有游離的DNA存在，一旦出現，便會立刻被細胞的天然免疫系統視為外來入侵者（如病毒或細菌）的標志，從而啟動防御模式。

但仔細琢磨一下，泄漏的mtDNA碎片……只是一個衰老引發的表象而已，那到底在它泄漏之前的更早源頭，發生了什么？為了探明真相，我們還得返璞歸真一波，從遺傳信息的兩大基本盤，DNA與RNA開始查起。

體內的豆腐渣工程

這倆可以說是核酸家族的親兄弟了，不過構建它們的基本模塊卻截然不同：DNA使用高度穩定的脫氧核苷酸，而RNA則使用化學性質更活潑的核糖核苷酸。兩者雖然只差一個羥基基團，卻從根本上決定了DNA適合做長期遺傳檔案，而RNA只適合當短期信使。

圖注：一個核苷酸是由磷酸基團+（脫氧）核糖+含氮堿基構成

所以你想，如果一個本屬于RNA的rNTP，要是走錯片場，不小心被錯誤地摻入DNA的隊伍中的話，就會為整條DNA分子的斷裂埋下致命隱患。而更扎心的是，這并不是小概率事件，隨著衰老，這種走錯片場的現象會在我們的體內批量發生，頻率越來越高！

數據顯示，在衰老的細胞和年老小鼠的組織中，負責將rNTPs轉化為dNTPs的關鍵酶，核糖核苷酸還原酶（RNR）活性出現明顯的降低。這直接導致細胞內正確的dNTPs嚴重短缺，rNTPs大量積壓，rNTPs與dNTPs的比率急劇升高，細胞內核苷酸池出現嚴重失衡。

圖注：在缺少能維持線粒體基因組穩態的基因Mgme1時，細胞中用于合成DNA的四種核心原料（dNTPs）的庫存被嚴重耗盡（左4圖）。并且，這種原料短缺打破了DNA原料（dNTPs）和RNA原料（rNTPs）之間的平衡，導致兩者比率急劇升高（右4圖）

這種失衡就為mtDNA的復制過程埋下了巨大的隱患。這就好比砌墻，好的原料（dNTPs）沒幾塊，“劣質”的原料（rNTPs）卻到處都是。在這種窘境下，DNA聚合酶犯錯的幾率大大增加，更頻繁地把錯誤的rNTPs分子安裝到正在合成的mtDNA鏈中去。

圖注：在強堿性環境下，正常細胞的mtDNA（橙色曲線）結構依然能保持完整，形成一條清晰的條帶。但來自基因敲除細胞的mtDNA（藍色曲線）被摻入了大量錯誤的rNTPs，其內部充滿了弱點，在同樣的壓力下斷裂成無數的小碎片，形成了一片長長的模糊拖尾

而且，每一個被錯誤摻入的rNTP，都因其額外的羥基基團，在DNA骨架上形成了一個化學性質不穩定的斷點。使得mtDNA變得異常脆弱，在復制壓力或化學應激下極易斷裂，出現mtDNA碎片化和泄漏現象。

圖注：衰老是導致mtDNA結構脆弱的普遍原因：衰老細胞的mtDNA（藍色曲線，Sen(IR)）在強堿性環境下變得不堪一擊，斷裂成了無數的小碎片，形成了長長的模糊拖尾（左圖）

還沒完，這一損傷會直接激活細胞內非常經典的免疫通路——cGAS-STING[3]。這是細胞質DNA的主要監察機制，一旦檢測到錯位于細胞質中的DNA分子，該系統便會立即啟動，清除這些潛在的威脅。

圖注：cGAS-STING的工作流程如下：識別入侵→細胞生成信使→激活STING→發動反擊

當脆弱的mtDNA碎片從線粒體泄漏到細胞質中時，它們便成為了cGAS-STING通路的目標，它會不加區分地將這些mtDNA碎片識別為危險信號。cGAS會與這些DNA碎片結合，從而激活下游的關鍵接頭蛋白STING，點燃下游的Y癥信號，引起一系列促Y基因的表達。

圖注：（滑動查看）左側熱圖顯示，在Mgme1缺失的小鼠體內（Mgme1能維持線粒體基因組穩態），大量Y癥相關基因表達升高，但在STING蛋白也被敲除后，其表達水平幾乎完全恢復了正常（藍色區域）

一邊mtDNA持續泄漏，一邊cGAS-STING長期激活，細胞不斷產生、釋放Y癥因子，這就啟動并維持了那種低度而持續的慢性Y癥狀態，即“Y癥性衰老”。可以說，我們終于為這個曾經模糊的概念，找到了個有據可依的源頭！

所以，如果dNTPs的缺乏是真正的起點，那么補充它的話，我們能否逆轉整個衰老過程，修復一切？科學家們直接給衰老細胞補充了它們所缺的脫氧核苷（dNTPs）。結果嘛……立竿見影：

隨著dNTPs的供應恢復，mtDNA的復制準確性與結構完整性均得到提升，DNA碎片泄漏隨之停止，cGAS-STING免疫系統也歸于沉寂。最終，由該通路驅動的衰老相關Y癥表型（SASP）的表達被成功抑制。

圖注：衰老細胞（紅色實心柱）會表達大量的Y癥因子（如CXCL1, IL8等），進入一種慢性Y癥狀態。然而，在補充了dNTPs后（紅色條紋柱），Y癥因子的表達也出現了降低

總之，本文表明，衰老相關的Y癥通路，在理論上是可以通過靶向干預被“關閉”的！Y癥性衰老，或許正在從一個由多種因素共同作用的復雜表型，轉變為一個由上游代謝失衡所驅動的、具有清晰分子邏輯的因果事件……