這一步，載入創(chuàng)新藥史

這是中國藥企第一次率先引領(lǐng)某一創(chuàng)新療法的成藥性。

《柳葉刀》權(quán)威見證，科濟(jì)藥業(yè)全球首個(gè)在實(shí)體瘤中開展的CAR-T細(xì)胞治療隨機(jī)對照試驗(yàn)（CT041-ST-01試驗(yàn)）取得成功，確證舒瑞基奧侖賽（Claudin18.2 CAR-T）相較當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療在延長PFS方面具有顯著優(yōu)勢，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低63%，成功達(dá)成主要終點(diǎn)，OS亦顯示出明確臨床獲益，輸注患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%。

基于這一研究結(jié)果的支持，今日，科濟(jì)藥業(yè)宣布舒瑞基奧侖賽的上市申請（NDA）已獲NMPA受理，成為全球首個(gè)申報(bào)上市的實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品，將載入創(chuàng)新藥史冊。

科濟(jì)藥業(yè)對Claudin18.2 CAR-T的臨床研發(fā)始于2017年，公司一直很低調(diào)，也一直被市場低估，直到中國生物科技資產(chǎn)出現(xiàn)重估浪潮，才一朝成名天下知。

科濟(jì)藥業(yè)在全球首家破解實(shí)體瘤CAR-T成藥難題，這也是中國創(chuàng)新藥一路快跑，從跟隨、并行升級(jí)到引領(lǐng)的標(biāo)志之一。更多更大的突破接踵而至，科濟(jì)藥業(yè)將把實(shí)體瘤CAR-T推進(jìn)至前線治療，探索潛在治愈的可能；首款通用型CAR-T產(chǎn)品也有望在5年內(nèi)上市。

01

巨人般的成就

CT041-ST-01 II期試驗(yàn)是全球首個(gè)針對實(shí)體瘤的CAR-T療法隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Claudin18.2 CAR-T舒瑞基奧侖賽注射液相較研究者選擇治療（TPC），在既往治療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌（G/GEJC）患者中的療效與安全性。

在全球范圍內(nèi)，CT041-ST-01試驗(yàn)是首次在實(shí)體瘤中將CAR-T細(xì)胞療法與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行頭對頭比較的確證性臨床試驗(yàn)，其成功是中國創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)先全球的關(guān)鍵一步，一舉完成同步登頂三大頂尖學(xué)術(shù)舞臺(tái)的壯舉。CT041-ST-01試驗(yàn)結(jié)果成為今年ASCO大會(huì)胃食管癌的口頭報(bào)告專場中唯一的一項(xiàng)中國研究，更引人矚目的是，研究全文正式發(fā)表于國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》，并且在同日被選為Nature官網(wǎng)頭條。

舒瑞基奧侖賽治療胃癌隨機(jī)對照研究登上《柳葉刀》和Nature官網(wǎng)頭條

舒瑞基奧侖賽享有市場獨(dú)占期，將進(jìn)一步推動(dòng)CAR-T從小眾藥到大規(guī)模量產(chǎn)的進(jìn)程。

2024年全球CAR-T細(xì)胞療法銷售總額約45億美元，在血液瘤領(lǐng)域初步放量。然而實(shí)體瘤更是CAR-T的主戰(zhàn)場，據(jù)WHO數(shù)據(jù)，2021年全球新發(fā)癌癥1975.8萬例，其中血液瘤新發(fā)患病例約130.5萬例，占比不到10%，剩下的90%皆為新發(fā)實(shí)體瘤患者。

國內(nèi)胃癌新發(fā)30-50萬人/年，現(xiàn)存患者超200萬，市場規(guī)模為血液瘤10倍以上。與海外相比，我國胃癌患者突出特點(diǎn)是晚期胃癌占比較高，約30%～40%屬無法根治的晚期胃癌，即臨床Ⅳ期，這部分患者療效極差。

在當(dāng)前晚期胃癌治療格局下，越來越多的患者在一線與二線治療中已暴露過抗PD-1/PD-L1及抗血管生成治療，在二線失敗后陷入無藥可醫(yī)的困境。

針對Claudin18.2陽性G/GEJC的抗體類或ADC藥物大部分仍處于試驗(yàn)階段，且此類治療依舊包含化療成分或需要聯(lián)合化療，患者需反復(fù)住院用藥，可能發(fā)生藥物疊加毒性及長期周期性用藥的累積毒性。相比之下，患者接受舒瑞基奧侖賽治療，理論上僅需1-3次住院，常見不良事件主要集中在CAR-T輸注后早期，將極大緩解治療負(fù)擔(dān)，為患者回歸日常生活創(chuàng)造希望。

在患者“無藥可用”的臨床背景下，舒瑞基奧侖賽以突破性的長期生存獲益、以更寬泛的陽性標(biāo)準(zhǔn)覆蓋更大比例的患者人群，將有力填補(bǔ)晚期胃癌二線失敗后有效治療的空缺，有望成為晚期胃癌的新型標(biāo)準(zhǔn)治療。

國際頂刊集體背書+醫(yī)生群體高度認(rèn)可，是舒瑞基奧侖賽商業(yè)化成功的底氣。

02

實(shí)際療效被低估

全員學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)學(xué)，這是每逢重點(diǎn)臨床數(shù)據(jù)發(fā)布時(shí)出現(xiàn)的盛況，說明人人都不愿錯(cuò)過創(chuàng)新藥崛起的歷史機(jī)遇，然而，科學(xué)事實(shí)與大眾直觀認(rèn)知卻可能存在落差，今天我們來補(bǔ)上一課。

實(shí)體瘤患者在末線時(shí)身體狀況差、疾病負(fù)荷重，即使是CAR-T，療效也受限，PFS提升數(shù)月或?qū)崿F(xiàn)翻倍，其實(shí)已起到“挽狂瀾于既倒，扶大廈之將傾”的作用，相對標(biāo)準(zhǔn)治療屬于關(guān)鍵性突破。

強(qiáng)者從不抱怨環(huán)境，舒瑞基奧侖賽實(shí)際療效被低估，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中處于不利條件，即使如此，其生存獲益仍遠(yuǎn)超標(biāo)準(zhǔn)治療。

基線設(shè)計(jì)有何影響？

臨床研究中的“基線”是指研究對象在接受任何干預(yù)措施之前的狀態(tài)數(shù)據(jù)，作為后續(xù)評(píng)估的基準(zhǔn)點(diǎn)?。CT041-ST-01 II期試驗(yàn)為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），與既往單臂試驗(yàn)的核心區(qū)別在于基線選擇：單臂試驗(yàn)以輸注前腫瘤負(fù)荷為基線，而RCT以入組時(shí)腫瘤負(fù)荷為基線。

基線如何影響療效評(píng)估？假設(shè)患者入組時(shí)腫瘤負(fù)荷為20，等待CAR-T制備期間（3周左右）進(jìn)展至40，輸注后首次療效評(píng)估時(shí)降至30，腫瘤縮小25%，但是RCT以20（入組時(shí)腫瘤負(fù)荷）為基線，被判定為疾病進(jìn)展，導(dǎo)致實(shí)際療效被低估，單臂試驗(yàn)以40（輸注前腫瘤負(fù)荷）為基線，被判定為腫瘤緩解，可直觀體現(xiàn)出療效。RCT的基線設(shè)計(jì)對ORR、PFS和OS形成較大拖累。

這又引申出一個(gè)問題，為什么不把首次療效評(píng)估時(shí)間設(shè)得更長，讓患者獲得更大緩解？對照組（標(biāo)準(zhǔn)治療）中位PFS僅1-2個(gè)月，試驗(yàn)組也對等設(shè)定為6-8周首次評(píng)估，若延長評(píng)估時(shí)間會(huì)導(dǎo)致對照組數(shù)據(jù)失真。

總之，Claudin18.2 CAR-T的RCT試驗(yàn)與單臂試驗(yàn)，以及ADC類藥物因基線設(shè)計(jì)或治療線數(shù)不同，數(shù)據(jù)不可直接對比。

RCT試驗(yàn)中觀察到的“低估效應(yīng)”受試者，首次療效評(píng)估時(shí)腫瘤較基線增大，后續(xù)隨訪提示腫瘤持續(xù)縮小；約50%的患者接受二次或三次輸注后能進(jìn)一步觀察到病灶縮小或變化趨勢改善，首次療效評(píng)估為PD（疾病進(jìn)展）的患者也將失去再次輸注的機(jī)會(huì)，進(jìn)一步影響患者的PFS和OS。此外，患者對RCT試驗(yàn)中可能隨機(jī)入組至對照組因而無法接受CAR-T治療存在明顯顧慮，入組意愿推遲，實(shí)際進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)疾病狀態(tài)及耐受性相對更差。

基線特征有何影響？

CT041-ST-01試驗(yàn)納入的是臨床實(shí)踐中最難治、最具挑戰(zhàn)的患者人群。既往晚期胃癌臨床試驗(yàn)中，印戒細(xì)胞癌比例約15%-30%、Lauren分型的彌漫/混合型約20%-50%、腹膜轉(zhuǎn)移比例約19%-26%；本試驗(yàn)人群顯示出更差的基線特征，具體表現(xiàn)為：印戒細(xì)胞癌比例高（約40-50%），Lauren彌漫型/混合型占比突出（約70%），轉(zhuǎn)移器官數(shù)量多，尤其是腹膜轉(zhuǎn)移比例極高（約60-70%），均為顯著影響患者生存的預(yù)后不良因素。

在這一疾病特征背景下，舒瑞基奧侖賽不僅較對照組顯示出兼?zhèn)浣y(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的療效提升，與對照組藥物既往用于未經(jīng)Claudin18.2選擇的全人群歷史數(shù)據(jù)亦具備明顯優(yōu)勢。

“濾鏡”有何影響？

目前CAR-T在血液瘤末線都是采用單臂研究。FDA CBER新任主任Vinay Prasad質(zhì)疑CAR-T血液瘤療法的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，指出單臂試驗(yàn)中排除制備失敗或病情惡化的患者，導(dǎo)致應(yīng)答率虛高，若納入所有患者，結(jié)果可能顯著不同。

這就像一場考試，一部分考生沒交卷，最后卻只統(tǒng)計(jì)交卷者的成績，這樣得出的結(jié)果肯定會(huì)有偏差。臨床分析中排除未接受CAR-T輸注的患者，就像是給成績加了“濾鏡”，會(huì)夸大療效結(jié)果。

CT041-ST-01試驗(yàn)是隨機(jī)對照，老老實(shí)實(shí)沒有任何濾鏡，臨床分析計(jì)算所有人群，由于試驗(yàn)組有16例患者因疾病快速進(jìn)展沒有接受輸注，影響到整體療效。在真實(shí)世界中，有可能提前單采和制備CAR-T，可以減少這部分患者的比例。

交叉治療有何影響？

CT041-ST-01試驗(yàn)允許對照組患者在疾病進(jìn)展后交叉接受CAR-T治療，體現(xiàn)出以患者獲益為出發(fā)點(diǎn)的人文關(guān)懷理念，但對照組接受CAR-T治療勢必會(huì)延長OS，從而拖累試驗(yàn)組的獲益顯著性。

在試驗(yàn)組16例患者未接受輸注、對照組20例患者后續(xù)接受CAR-T治療的挑戰(zhàn)下，在ITT（意向性治療）人群和mITT（實(shí)際用藥）人群中，試驗(yàn)組死亡風(fēng)險(xiǎn)仍分別降低31%和40%。通過RPSFT模型校正交叉治療效應(yīng)后，試驗(yàn)組顯示出更為明顯的生存獲益，較對照組的中位OS延長2倍左右，在ITT人群和mITT人群中，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低53%和63%。

將所有實(shí)際接受CAR-T治療的108例患者（包括試驗(yàn)組的88例和對照組交叉治療的20例）進(jìn)行合并分析，中位OS達(dá)9.17個(gè)月，而對照組未進(jìn)行CAR-T輸注患者的中位OS僅3.98個(gè)月，從另一角度顯示出舒瑞基奧侖賽在真實(shí)臨床使用中可帶來明確的生存獲益。

03

挑戰(zhàn)早線治愈實(shí)體瘤

最后還有一個(gè)彩蛋。

CT041-ST-01試驗(yàn)主要研究者北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授與齊長松教授，在ASCO口頭報(bào)告中展示了額外隨訪5個(gè)月的更新數(shù)據(jù)，在ITT人群及mITT人群中試驗(yàn)組的mOS進(jìn)一步延長，較對照組分別延長了2.7個(gè)月及4.0個(gè)月，展現(xiàn)出舒瑞基奧侖賽對患者OS獲益的持久性與長期生存的巨大價(jià)值。

舒瑞基奧侖賽蘊(yùn)藏著超越其他藥物類型的潛力，有望在早期或早治療中治愈實(shí)體瘤。

盡早且有效的治療手段是腫瘤患者延長生存、獲益最大化的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)前，舒瑞基奧侖賽治療晚期胃癌末線患者（三線及以上，約25%為四線，病情嚴(yán)重），仍顯示顯著生存獲益，療效遠(yuǎn)超現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療，若能將CAR-T療法在疾病早期或治療階段早期，在患者免疫功能與器官功能狀態(tài)更好的場景下應(yīng)用，可能會(huì)獲得更大程度、更持久的獲益。

據(jù)此前發(fā)表的數(shù)據(jù)，在5例舒瑞基奧侖賽一線序貫治療的胃/食管胃結(jié)合部腺癌患者中，只有1例接受標(biāo)準(zhǔn)一線治療的患者獲得了客觀緩解，3例對標(biāo)準(zhǔn)一線治療無響應(yīng)，1例無法耐受標(biāo)準(zhǔn)一線治療。而在序貫給予舒瑞基奧侖賽后，所有4例有靶病灶的患者腫瘤負(fù)荷均進(jìn)一步縮小，達(dá)到了客觀緩解。從舒瑞基奧侖賽輸注開始計(jì)算的mPFS為15.2個(gè)月，mOS為16.4個(gè)月，其中2例患者在輸注舒瑞基奧侖賽后接受了轉(zhuǎn)化手術(shù)治療，OS已分別超過36.0個(gè)月和39.0個(gè)月，目前仍存活。

隨著治療階段的前移，舒瑞基奧侖賽有望通過更早干預(yù)重塑疾病進(jìn)程，為患者爭取更長的生存獲益窗口，甚至探索潛在治愈潛力。舒瑞基奧侖賽正在中國開展針對胰腺癌輔助治療的Ib期臨床試驗(yàn)，探索晚期胃癌一線治療后序貫CAR-T治療，以及術(shù)后輔助化療后的CAR-T鞏固治療，以期看到更多晚期患者獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)，早期患者延長無復(fù)發(fā)時(shí)間、甚至是治愈的可能。

事實(shí)上，科濟(jì)藥業(yè)一直在探索CAR-T治愈實(shí)體瘤的可能，此前報(bào)道的經(jīng)局部治療聯(lián)合CAR-T細(xì)胞輸注的2名晚期肝癌患者，至今都達(dá)到9年的無病生存。CAR-T這種通過基因工程改造T細(xì)胞，使其重新定向識(shí)別和清除腫瘤的技術(shù)能為PD-1/PDL-1抗體治療效果不佳的冷腫瘤帶去希望，更可能靶向清除手術(shù)后的殘留腫瘤細(xì)胞從而實(shí)現(xiàn)治愈 （PD-(L1)抗體在胃癌/肝癌輔助治療迄今沒有成功，使得目前胃癌術(shù)后輔助僅有化療，而肝癌術(shù)后輔助沒有標(biāo)準(zhǔn)治療）。

創(chuàng)新永不眠，醫(yī)藥創(chuàng)新沒有休息站或終點(diǎn)站，只有下一站，科濟(jì)藥業(yè)在實(shí)體瘤CAR-T積累的成功經(jīng)驗(yàn)，正在哺育下一代產(chǎn)品。針對實(shí)體瘤，科濟(jì)藥業(yè)還布局有一款通用型CAR-T候選產(chǎn)品KJ-C2114。

治愈癌癥，且兼顧可及性，這正是科濟(jì)奮斗的目標(biāo)。

中國創(chuàng)新藥正在越來越多的領(lǐng)域成為領(lǐng)頭羊，以高效率的獨(dú)有稟賦，為患者帶來更大獲益。