下一個“合成致死”新星？阿斯利康、羅氏、恒瑞、英派等都看中的抗癌新靶點是它！

▎藥明康德內容團隊報道

“合成致死”是指兩個非致死基因同時被抑制，導致細胞死亡的現象。利用這一機制找到腫瘤中的特異突變，再找到它的“合成致死搭檔”，將有望特異性殺死癌細胞。眾所周知的PARP抑制劑是首個利用“合成致死”概念在臨床上取得成功的藥物。

PARP抑制劑之外，科學家們也在探索一些其它的“合成致死”新靶點，以期給癌癥患者帶來更多的治療選擇，ATR就是被寄予厚望的靶點之一。據不完全統計，當前全球范圍內已有至少15款ATR抑制劑進入到臨床試驗階段，研發公司既有諸如阿斯利康、德國默克、羅氏、拜耳等國際大藥企，也有恒瑞醫藥、英派藥業、正大天晴等中國公司。

那么，ATR與疾病到底有何關聯？當前，ATR抑制劑的開發現狀是怎么樣的？它們又有望惠及哪些患者？本文中就讓我們來一起了解下。

圖片來源：123RF

——?ATR：癌癥治療新靶點?——

2005年，距離首次報道癌細胞有絲分裂圖異常一個多世紀后，兩項開創性的研究揭示了人類癌癥中DNA損傷反應（DDR）的廣泛激活。這些研究表明，癌細胞中基因組不穩定性的起源可能與DNA復制過程中出現的問題有關。此后不久，幾份報告證實癌基因的表達會誘導復制應激（Replication Stress，RS）[2]。

ATR中文全稱是共濟失調毛細血管擴張癥和Rad3相關蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，它與毛細血管擴張共濟失調突變（ATM）、DNA依賴性蛋白激酶催化亞基(DNA-PKcs)一起形成DNA損傷反應的核心激酶。雖然這三種激酶的序列相似，但它們針對的DNA損傷反應并不相同。其中，ATM和DNA-PKcs主要出現在DNA雙鏈斷裂修復中，ATR主要出現在復制應激中。

圖片來源： 123RF

現在人們已經知道，ATR是PI3K相關激酶（PIKK）家族的成員，也是細胞復制應激反應（RS Response，RSR）的中心介質，其調節細胞周期檢查點的激活和DNA復制，以控制細胞分裂并保護基因組完整性。ATR主要感知復制叉停滯位點或其他DNA損傷來源引起的廣泛單鏈DNA斷裂并被激活。激活后，ATR通過啟動一系列協調的下游反應來轉導該信號，最終導致細胞周期進程的停滯和停滯的復制叉的穩定，從而實現DNA修復。

研究發現，激活后的ATR會磷酸化多種下游底物，尤其是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶CHK1。抑制ATR-CHK1信號通路會導致廣泛的基因組不穩定、DNA雙鏈斷裂和復制叉崩潰。此外，抑制ATR還會導致不適當的細胞周期進展，無論復制壓力或DNA損傷如何，都會過早進入有絲分裂，從而引發有絲分裂災難和細胞凋亡[1]。

總體而言，現有數據支持RS是癌癥基因組不穩定性的主要來源，并且不斷受到RSR的抑制。RSR因子在具有高水平復制損傷的癌癥中被積極選擇，這使得腫瘤細胞能夠在RS存在的情況下生長。而且，越來越多的證據表明，許多具有高水平RS的腫瘤特別容易受到ATR缺失的影響。這些研究發現為開發ATR抑制劑治療癌癥提供了基礎。

——?ATR的“合成致死”搭檔?——

生物標志物的測定對于ATR抑制劑的開發至關重要，然而目前尚未建立起針對ATR抑制劑反應的整體生物標志物。目前正在研究的潛在生物標志物包括容易導致復制應激累積的個體基因組改變、能表明RSR升高的基因特征等等。

ATM在DDR和RS的調節中與ATR具有重疊的功能，因此ATM功能障礙被描述為通過增加對ATR-CHK1信號通路的依賴，從而與ATR抑制劑組成“合成致死”搭檔。

因為染色質重塑復合物也部分參與DNA修復，具有腫瘤抑制功能的特定表觀遺傳修飾因子的缺陷也被認是ATR抑制作用的“合成致死”搭檔，例如ARID1A、SETD2、PBRM1和轉錄激活因子BRG1（也稱為SMARCA4）等。

在合成致死相互作用的篩選中已鑒定出具有作為生物標志物潛在價值的基因組改變。（圖片來源：參考資料[1]）

眾所周知，癌細胞利用端粒酶或替代性端粒延長(ALT)來維持端粒長度并實現復制永生。在癌細胞中，ATRX的缺失會導致細胞周期調節受損以及DNA復制后RPA-端粒關聯持續存在。有研究發現，在ATRX缺失的癌細胞中抑制ATR會導致ALT破壞并引發染色體斷裂和細胞凋亡，預示ATRX異常也可能是ATR抑制劑的潛在生物標志物。

除了上述單個基因組改變之外，化學遺傳學篩選還可以鑒定廣泛的其他潛在基因組改變，作為ATR抑制劑的“合成致死”搭檔，其中包括：RNAse H2復合體缺陷；APOBEC3A/B的改變；致癌基因激活，例如MYC擴增；RAS突變或NF1功能喪失；其他細胞周期檢查點/DNA修復蛋白的缺陷，包括CCNE1擴增、TOPBP1、CDK12和ERCC1/XRCC1；剪接體熱點突變，包括SF3B1、U2AF1和SRSF2；其他的還包括SPOP突變、PAX3-FOXO1融合癌基因表達、STAG2丟失或胞質鐵硫(Fe-S)蛋白組裝復合物的破壞等。不過，文章也指出，仍需要更進一步的數據來更好地理解這些改變與ATR抑制劑臨床應用的相關性。

——?10余款ATR抑制劑進入臨床階段?——

ATR在調節RSR中的關鍵作用使該蛋白成為抗癌藥物開發的一個有吸引力的靶標，可用于治療復制應激升高或DNA修復缺陷的癌癥。然而，由于ATR蛋白體積較大，開發特異性且有效的ATR抑制劑具有挑戰性。同時，因為ATR活性僅限于S-G2期，并且所有磷脂酰肌醇3激酶相關激酶（PIKK）中的活性位點具有高度同源性，這使藥物的選擇性變得復雜。

第一種被發現能抑制ATR的化學物質是咖啡因。然而，咖啡因在實驗中使用的劑量非常高，它也會抑制其它幾種PIKK。接下來，天然存在的化合物五味子素B被證明可以抑制ATR并消除G2-M期的檢查點激活，盡管使用的濃度也很高。

后來，科學家們通過幾種不同的方法發現了有效的ATR抑制劑。例如，研究人員通過添加4-羥基-他莫昔芬可以在哺乳動物細胞中隨意釋放ATR活性的細胞系統的開發，使得基于細胞的高通量顯微鏡篩選特異性阻斷ATR活性的化合物成為可能。同時，還有研究人員使用CHK1磷酸化作為ATR激活的指標發現CDK2抑制劑NU6027也可以作用于ATR。此外，科學家們直接使用重組ATR進行體外激酶反應，也鑒定了一系列以ATR為靶點而不影響ATM或DNA-PKcs的化合物。

隨著ATR領域研究的不斷進展，全球范圍內已涌現出了越來越多的ATR抑制劑。據不完全統計，目前至少有15款ATR抑制劑已進入到臨床試驗階段，研發企業既有阿斯利康（AstraZeneca）、德國默克（Merck KGaA）、羅氏（Roche）、拜耳（Bayer）等國際藥企，也有英派藥業、正大天晴、恒瑞醫藥、泰德制藥、智康弘義等中國公司。從適應癥來看，這些在研ATR抑制劑主要針對不同的實體瘤，只有少數在研藥物在開發針對血液癌癥的臨床研究。

研究發現，單藥之外，ATR抑制劑與化療、PARP抑制劑、PD-1/-L1抑制劑等聯用也能表現出良好的治療效果。因此，聯合治療已成為ATR抑制劑的一個主要探索方向。從上表可以看出，目前有不少在研ATR抑制劑正在開展組合用藥的臨床研究，用藥“搭檔”主要包括放射治療、化療、PD-1/PD-L1抑制劑、PARP抑制劑。

▲ATR抑制劑的潛在聯合用藥搭檔（圖片來源：參考資料[1]）

上述靶點之外，在過去幾年中，臨床前研究也發現了越來越多其它在被抑制后有望與ATR抑制劑產生協同作用的潛在靶點，包括AXL、BET、exportin-1、Aurora激酶、CTP合酶和雄激素信號傳導等。此外，還有研究發現ATR抑制劑和抗體偶聯藥物（ADC）組合也有可能產生協同的抗腫瘤作用。

——?挑戰和未來?——

整體而言，ATR抑制劑的開發還處于早期階段，目前尚未有產品上市。根據今年2月發表在Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇綜述，圍繞ATR抑制劑未來開發的幾個挑戰仍然存在，包括：1）如何確定生物標志物，以便可以精準地選擇患者；2）如何建立最佳給藥方案和合理的組合治療策略，使ATR抑制劑的獲益最大化，同時使毒性最小化；3）如何分析該藥物類別內藥物之間的特異性差異性。

這篇文章指出，ATR領域的進一步藥物開發工作應優先考慮預測生物標志物的識別和完善，闡明ATR抑制劑的耐藥機制，以及開發合理的組合，同時了解ATR功能的亞效性及其與不同RSR機制的串擾。

希望隨著研究的進展，靶向ATR的藥物開發領域能取得更多突破，早日為癌癥患者帶來新的治療選擇。

參考資料：（可上下滑動查看）

[1]Ngoi, N.Y.L., Pilié, P.G., McGrail, D.J. et al. (2024) Targeting ATR in patients with cancer. Nat Rev Clin Oncol . https://doi.org/10.1038/s41571-024-00863-5

[2]Lecona, E., Fernandez-Capetillo, O. (2018)Targeting ATR in cancer. Nat Rev Cancer . https://doi.org/10.1038/s41568-018-0034-3
[3]中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html
[4]Clinicaltrials網站，From https://www.clinicaltrials.gov/
[5]各公司公開資料。

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