中疾控發文丨為下一次流感大流行做準備：疫苗的進展、挑戰與前景

譯者注：本文來源于《中國疾病預防控制中心周報》（CCDC Weekly），作者為中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所國家傳染病智能監測與預測重點實驗室專家（王大燕、張娜）。除表1外，本文配圖為譯者從公開渠道獲取，與論文原文無關。點擊【閱讀原文】可查看文章發布原始鏈接，本文為個人翻譯，不代表官方標準信息，僅作為學習交流使用。

摘要

當新的流感病毒亞型在缺乏或幾乎沒有免疫史的人群中出現時，就可能引發流感大流行。近年來，H5N1病毒在哺乳動物中的傳播范圍擴大——包括在牛群中的傳播和人類的散發感染——并伴隨出現與增強大流行潛能相關的突變，這凸顯了新型流感毒株的持續威脅。

大流行防控的關鍵在于開發能夠對多種病毒株提供廣泛保護的有效疫苗。盡管疫苗接種仍是預防流感及其并發癥的最有效手段，但大流行疫苗的研發面臨巨大挑戰。這些挑戰包括流感病毒快速變異的特性——由易錯的RNA復制、廣泛的宿主范圍、環境選擇壓力及頻繁的基因重組所驅動。這些因素使得預測下一次大流行由哪一種毒株引發而變得復雜，也阻礙了“通用流感疫苗”的研發進展。近年來，疫苗生產平臺、生物信息學及人工智能的進步加速了大流行疫苗的開發能力。但未來仍需持續研究，以改進疫苗技術、縮短生產周期，并擴大疫苗針對不同流感毒株的保護范圍。

通用流感疫苗示意圖，制圖：自己拿AI做的

流感是一種由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，其特征是通過抗原漂移和抗原轉換導致的快速病毒變異。該疾病長期以來對全球公共衛生持續構成威脅，每年都會出現季節性流行，并偶發影響深遠的全球性大流行（1-2）。流感大流行被定義為一種新的甲型流感病毒亞型在全球范圍內傳播，而世界大多數人口對此幾乎沒有或完全沒有免疫力，因而會導致跨境快速傳播。

1918年由H1N1流感病毒引發的大流行導致全球約5000萬人死亡（部分估計值高達1億人），全球人均預期壽命下降10–12年，成為人類歷史上最具毀滅性的一次公共衛生事件。隨后發生的1957年H2N2流感、1968年H3N2流感以及2009年H1N1流感大流行雖然總體上較1918年那次事件溫和，但仍對人類生命與經濟穩定造成嚴重威脅（3）。

流感大流行對全球公共衛生、經濟與社會的重大影響凸顯了有效防范與應對策略的重要性，這對于降低大流行嚴重程度、挽救生命并最小化社會經濟擾動至關重要。疫苗是預防流感及其并發癥最有效的干預手段。然而，為大流行性流感病毒研發疫苗面臨重大挑戰。流感病毒變異速度極快，預測哪一種毒株會引發下一次大流行仍然困難。本文將探討為應對下一次流感大流行所需的疫苗研發進展、挑戰與前景。

流感大流行的病因學基礎

流感大流行毒株主要源自人類季節性流感病毒與人畜共患型流感病毒之間的基因重配。例如1957年H2N2流感大流行毒株的血凝素（HA）、神經氨酸酶（NA）及聚合酶堿性蛋白1（PB1）基因來源于禽流感病毒；1968年H3N2毒株的NA和PB1基因同樣源自禽類；而2009年H1N1毒株則由人、禽、豬三種流感病毒的三重基因重配產生（4）。因此，加強對動物流感病毒，尤其是禽流感病毒的監測與研究，對大流行防備至關重要。H7N9與H5Nx亞型所帶來的潛在威脅尤需重點關注（5）。

歷史上，H7N9病毒通過其HA蛋白上的G186V和Q226L突變獲得雙重受體結合能力（可識別禽類α2,3連接及人類α2,6連接的唾液酸受體），因此被視為具有高度大流行潛能的病毒（6）。同樣，自1997年首次發現能感染人類以來，H5Nx病毒展現出廣泛的全球傳播與宿主適應性。其中，H5N1與H5N6對人類威脅最大，病死率均超過50%（7-8）。自2021年以來，H5Nx 2.3.4.4b分支病毒在禽類中引發大規模暴發，并進一步擴散感染超過48屬陸生與海洋哺乳動物（包括牛），顯著提高了新型病毒出現的風險（9-10）。

不同宿主中的流感病毒，圖源：DOI: 10.1089/vim.2017.0141

值得注意的是，牛源2.3.4.4b分支H5N1高致病性禽流感病毒（HPAIVs）已被證實具有雙重受體（α2,3與α2,6）結合能力，并攜帶如PB2 E627K等哺乳動物適應性突變，從而顯著增加其大流行風險（11）。動物實驗進一步證實，這些病毒可在雪貂間通過空氣傳播（12-13）。與此同時，其他亞型（如H10N3與H3N8）也同樣在通過關鍵突變不斷增強其哺乳動物適應性與傳播能力，提示具有大流行潛力的毒株風險不可忽視（14-15）。

總體而言，這些研究結果共同強調了早期檢測和識別新興流感病毒毒株的重要性。

流感大流行的預防與控制：疫苗的最新進展

在2009年H1N1流感大流行期間，多國同步開展了臨床研究。中國研發的先進甲型流感裂解疫苗顯示保護率超過85%，部分制劑有效率高達90%以上。盡管全球推廣稍有延遲，但經對7000萬接種者的監測與上市后安全性評估，證實該疫苗安全性良好，為全球疫苗接種策略提供了關鍵依據（16）。為應對持續的大流行威脅與病毒進化，全球已建立多種流感疫苗研發平臺，包括滅活疫苗、裂解疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、加佐疫苗、細胞培養疫苗、核酸疫苗及通用型流感疫苗等（17–18）。

目前，滅活流感疫苗是全球應用最廣泛的疫苗種類。其滅活過程使用甲醛或β-丙內酯等化學試劑以去除病毒的復制能力與致病性，同時保持其抗原結構（19）。包括中國與美國在內的多個國家均已批準H5N1大流行流感滅活疫苗——中國國家藥監局于2008年批準，美國FDA則分別于2007年和2020年批準相關制劑。然而，由于這些疫苗針對的是既往流行的病毒株，因此需定期更新成分以維持保護效果（20）。

不同流感疫苗展示，圖右側為H1N1疫苗和H5N1疫苗，圖源：SINOVAC科興企業官網

減毒活流感疫苗（LAIV）使用經減弱處理、可感染呼吸道黏膜但不致病的流感病毒（21）。目前尚無減毒活疫苗獲批用于大流行防控。重組蛋白疫苗是一個活躍發展的平臺，通過在異源表達系統（如細菌、酵母或昆蟲細胞）中表達流感病毒特定抗原（如血凝素HA蛋白）制備而成（22）。在新型疫苗平臺方面已取得顯著進展。核酸疫苗（包括mRNA與DNA疫苗）具有在確定目標病毒基因序列后可快速研發與生產的優勢。這類疫苗可同時針對多種流感毒株設計，從而可能實現更廣泛的保護；同時，其生產過程中無需使用活病毒，簡化了制造流程并降低了安全風險（23）。

多個國家已啟動新型人用流感大流行疫苗的研發，其中部分疫苗已獲批進入臨床階段，部分獲得緊急使用或附條件上市批準。例如，瑞士的納米顆粒疫苗H5-MNP和俄羅斯的DNA疫苗pVAX-H5目前處于臨床前研究階段（24–25）；澳大利亞的自擴增mRNA H5N1疫苗已進入Ⅰ期臨床研究（26）；美國的mRNA-1018（H7和H5）以及經密碼子優化的mRNA甲型流感A（H5N1）潛在大流行疫苗候選物均已進入Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（27–28）。近年來，生物信息學與人工智能的進步顯著加快了大流行疫苗技術平臺的開發進程。

中國在流感疫苗研發領域已實現從技術引進到自主創新的轉變，為全球流感防控提供了重要的技術方案與實踐經驗。以馬丁–達比犬腎（MDCK）細胞為基礎的流感疫苗生產技術可在大流行期間規避雞蛋供應限制，并避免傳統胚蛋生產中可能出現的“雞胚適應性突變”（29）。目前，中國已有9家企業的相關細胞基流感疫苗進入臨床階段，其中2家已完成Ⅰ期臨床研究，另有4家處于Ⅰ期或Ⅲ期研究階段（見表1）。該技術因其污染風險低、規模化生產便捷等優勢，有望推動我國細胞培養流感疫苗的產業化生產。

表1. 中國正在開展臨床研發的細胞基流感疫苗

1

：論文原文為

National vaccine and serum institute

（國家疫苗與血清研究所

此處翻譯參照

CDE

官方申報主體名稱

在通用型流感疫苗研究領域，目前大多數候選疫苗仍處于臨床前階段。Fluaxe mRNA-LNP疫苗在BALB/c小鼠模型中顯示出交叉保護作用，可誘導針對H1N1、H3N2、H5N1、H7N9亞型及B型流感Victoria系病毒的強效中和抗體，其中和抗體效價提高4至9.6倍。值得注意的是，該疫苗還可誘導對原始設計中未包含的多種流感亞型（如H2、H6、H8、H11、H13、H15、H16）的交叉中和抗體。在攻擊性試驗中，該疫苗對致死劑量的H1N1和B型Victoria病毒提供了100%的保護，并顯著降低肺部病毒載量，最大降幅達180.9倍（30）。

同樣地，中國研發的一種表位優化納米顆粒疫苗針對H9N2亞型，在BALB/c小鼠模型中誘導出對來自不同進化分支的14株H9N2病毒的高水平交叉反應抗體。在致死性攻擊試驗中，該疫苗實現了100%的生存率，并顯著降低肺部病毒載量（31）。

此外，一種基于嵌合血凝素的mRNA-LNP疫苗平臺在恒河猴模型中顯示出誘導強烈且持久的血凝素柄部特異性抗體反應的能力。兩劑免疫后，誘導的血清抗體應答和骨髓漿細胞反應分別至少持續10個月和8個月。關鍵的是，將免疫猴血清被動轉移至小鼠后，可有效防護異源流感病毒的致死攻擊，驗證了疫苗誘導抗體的功能性保護效果（32）。

總體而言，這些數據為通用型流感疫苗的持續研發提供了有力的臨床前證據支持。

流感疫苗的核心挑戰與未來方向

盡管疫苗技術已取得顯著進展，但在大流行情境下的流感疫苗研發與部署仍面臨多項關鍵障礙。首先，傳統疫苗研發與生產周期較長，限制了其在疫情初期階段提供及時保護的能力。例如，在2009年H1N1流感大流行期間，大多數國家的疫苗供應滯后于疫情高峰期，顯著削弱了預防效果（42）。

其次，實現疫苗候選株與流行毒株之間的抗原匹配度仍是影響大流行疫苗有效性的核心挑戰。目前的流感疫苗——主要包括滅活疫苗和減毒活疫苗——依賴于對未來流行季優勢毒株的預測。當預測不準確時，抗原不匹配現象發生會導致疫苗效力顯著下降（43）。此外，病毒的持續進化可能使流行毒株與已儲備的疫苗株產生偏離，進一步削弱免疫保護。即便是先進平臺（如mRNA疫苗）也同樣面臨抗原不匹配的風險（44）。

因此，利用病毒保守抗原設計可對多種亞型產生廣譜交叉保護的通用型流感疫苗，已成為突破特定毒株特異性疫苗固有限制的關鍵策略。此類通用疫苗的成功開發將有助于推進先進制造與戰略儲備體系建設，從而強化全球流感大流行防控能力。

盡管通用型流感疫苗在克服傳統疫苗局限性方面展現出巨大潛力，但在過去二十年中尚未取得重大突破，其研發仍面臨諸多挑戰。

首先，通用疫苗主要靶向病毒的保守抗原，如血凝素（HA）柄部、M2外膜區（M2e）、核蛋白（NP）及神經氨酸酶（NA），而這些抗原通常僅能誘導相對較弱的保護性免疫應答（45）。佐劑的研發因此成為突破這一瓶頸的關鍵方向。然而，佐劑策略本身也帶來了復雜性。佐劑機制多樣且復雜，需要大量實驗篩選以確定與特定抗原的最優組合；同時，盡管佐劑可增強免疫原性，但其潛在安全風險必須嚴格控制，對理性設計提出了更高要求（46）。因此，佐劑技術既是解決方案，又是通用流感疫苗研發的重要瓶頸。

PB1、PB2、PA（RNA polymerase）→RNA聚合酶復合體；HA→血凝素；M2→離子通道蛋白；M1→基質蛋白；Lipid bilayer→脂質雙層膜；NP→核衣殼蛋白；Segmented (–) strand RNA gene→分節的負鏈RNA基因；NEP→核輸出蛋白；NA→ 神經氨酸酶。圖源：DOI: 10.3390/molecules26040880

其次，疫苗效力評估體系亟需更新。傳統流感疫苗的保護性評價依賴中和抗體滴度，而通用型疫苗可能更依賴T細胞免疫或非中和抗體（36）。這一免疫學評價范式的轉變要求建立新的免疫學相關指標與效力評估標準，這為監管與臨床評估帶來了重大挑戰。

第三，保護廣度仍然有限。結合保守的內部抗原（如NP）與優化的表面蛋白（如HA柄部）的多靶點策略對于拓寬保護譜極為關鍵（21）。

最后，新型疫苗平臺（包括信使RNA疫苗mRNA和類病毒顆粒疫苗VLP）的規模化生產工藝尚不成熟。面對這些多重挑戰，通用流感疫苗只有在抗原設計、佐劑技術、評估標準及生產能力等方面實現系統性突破后，方能真正實現其潛能（47）。在此之前，針對病毒進化及時更新疫苗毒株仍是實現有效流感預防的基石。

總結

疫苗技術經歷了變革性的演進——從1918年流感大流行時尚無病毒疫苗可用，到2009年H1N1疫情期間實現快速疫苗部署，再到此后的持續創新。這些技術進步結合全球流感監測網絡，使國際社會在應對未來流感大流行方面具備了前所未有的戰略優勢。

然而，將這些技術潛能轉化為有效的防控能力仍面臨重大挑戰。通用型疫苗在免疫原性、評價體系及生產工藝等方面的關鍵問題尚未解決。此外，單靠疫苗無法終止疫情，其防控效力依賴于持續的病毒監測與綜合策略的協同，包括抗病毒藥物與非藥物干預措施（NPIs）。證據顯示，在新冠疫情期間實施的NPIs——如佩戴口罩、保持社交距離與公共場所消毒——使2020–2021年冬季全球流感病例減少了46.3%（48）。然而，隨著防控措施放松，流感活動迅速反彈，冬季上升131.7%，夏季上升161.2%（48）。

這些實證結果凸顯了將NPIs與流感疫苗接種計劃相結合的重要性：在新型流感毒株出現初期或疫苗尚未問世的階段，NPIs是減緩傳播、為疫苗研發與部署爭取關鍵時間的重要屏障；而在疫苗廣泛可及后，NPIs仍在彌補疫苗免疫保護缺口方面發揮著關鍵的協同作用，從而共同強化人群免疫防線。

此外，應充分利用既有季節性流感疫苗產業平臺，強化應急疫苗供應能力，以實現大流行疫苗的快速生產與部署。

為應對未來的流感大流行，必須在三個關鍵領域實施綜合性戰略。

首先，應持續強化全球流感監測網絡，以確保獲取準確的病原學數據，從而為循證疫苗株選擇提供支持。中國的國家流感監測網絡即為此模式的典范，覆蓋1041家哨點醫院和665家網絡實驗室，每年通過病毒分離與深度測序檢測超過100萬份樣本，為流感防控奠定了堅實基礎。

其次，需針對通用型疫苗研發中的核心技術瓶頸開展有針對性的研究，特別是在保守抗原免疫原性與可規模化生產工藝方面，最終目標是消除對病毒株預測的依賴。

第三，應優化將疫苗接種計劃與輔助性干預措施——特別是抗病毒藥物與非藥物措施（NPIs）——相結合的協同防控體系，從而建立多層次的大流行防御能力。只有實現監測系統、疫苗研發與綜合防控措施的協同融合，才能為下一次流感大流行做好充分準備。

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