頭白防癌？壓力催生的第一根白發(fā)，幫你擋掉了一次癌癥風(fēng)險(xiǎn)！

對(duì)大多數(shù)人而言，白發(fā)是衰老最直觀、也最令人不安的標(biāo)志之一。

但如果派派告訴你，長(zhǎng)白發(fā)其實(shí)是件好事呢？甚至說(shuō)，長(zhǎng)白發(fā)，還是你的身體為了保你平安，幫你做出的正確選擇。

這可不是玩笑。近期，來(lái)自Nature子刊[1]上的一篇研究就證實(shí)：頭發(fā)變白與預(yù)防惡性黑色素瘤之間，存在著一種此消彼長(zhǎng)的拮抗關(guān)系。我們的身體寧愿犧牲頭發(fā)的顏色，也要主動(dòng)清除那些有A變風(fēng)險(xiǎn)的受損色素干細(xì)胞。

黑發(fā)之源，白發(fā)之謎

你那一頭烏黑秀發(fā)，是如何被染上“色彩”的？

這其實(shí)是由你體內(nèi)的黑色素（Melanin）所決定的，它由毛囊中的黑色素細(xì)胞合成，再注入生長(zhǎng)中的發(fā)絲，才有了你那靚麗的一頭黑發(fā)~但它們也并非取之不盡，每個(gè)頭發(fā)生長(zhǎng)周期，都得靠黑色素干細(xì)胞（McSCs）池來(lái)更新?lián)Q代[2]。

圖注：毛發(fā)生長(zhǎng)周期的實(shí)驗(yàn)流程與機(jī)制示意圖

一旦收到“該長(zhǎng)頭發(fā)了”的信號(hào)，這些干細(xì)胞就會(huì)從毛囊中段的隆突區(qū)（儲(chǔ)備庫(kù)）派遣出一部分成員向下遷移，并分化轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓暮谏丶?xì)胞，奔赴發(fā)根上崗，為新生的頭發(fā)注入靈魂；剩下的就進(jìn)行自我更新，維持儲(chǔ)備庫(kù)的規(guī)模。

那……惱人的白發(fā)又是咋回事？是因?yàn)槟昙o(jì)大了，McSCs少了嘛？并不全是，早在2005年，本文通訊作者西村栄美教授就發(fā)現(xiàn)[2]，當(dāng)遭受無(wú)法修復(fù)的DNA損傷后，黑色素干細(xì)胞會(huì)做出一個(gè)“異常”的選擇：放棄自己的干細(xì)胞身份，永遠(yuǎn)地離開(kāi)了毛囊隆突區(qū)。

圖注：在健康的毛囊中，大量被染成藍(lán)色的黑色素干細(xì)胞安穩(wěn)地待在隆突區(qū)里（Bg），但在DNA損傷等嚴(yán)重壓力的毛囊中，卻沒(méi)有干細(xì)胞的身影

最終，干細(xì)胞儲(chǔ)備庫(kù)耗竭，毛囊無(wú)法再生新的黑色素細(xì)胞，新生的毛發(fā)自然呈現(xiàn)為白色。

圖注：毛囊內(nèi)的黑色素干細(xì)胞儲(chǔ)備庫(kù)被耗盡的小鼠，無(wú)論是身體的毛發(fā)（左），還是面部的胡須（右），都呈現(xiàn)出明顯的灰白色

這就有點(diǎn)讓人想不明白了！ 為啥身體會(huì)允許黑色素干細(xì)胞（McSCs）在壓力下，以一種看似“自毀長(zhǎng)城”的方式，自我衰老，自我耗竭？

但這壓根并不是什么意外，而是身體的一種主動(dòng)的自我保護(hù)機(jī)制：衰老耦合分化（Seno-differentiation）。

衰老還是A變？

衰老

此階段，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)p53主導(dǎo)的細(xì)胞衰老通路，增加細(xì)胞周期抑制因子p21的表達(dá)量。它的作用非常直接，能強(qiáng)制讓攜帶危險(xiǎn)DNA損傷的干細(xì)胞停止一切分裂和自我更新活動(dòng)，進(jìn)入永久性的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，阻止受損DNA的遺傳，降低A變風(fēng)險(xiǎn)。

圖注：綠色代表黑色素干細(xì)胞。與健康狀態(tài)下（IR-）不同，在遭受輻射損傷后（IR+），大量干細(xì)胞會(huì)表達(dá)紅色的p21衰老蛋白（箭頭所示），激活衰老通路

終末分化、清除

在進(jìn)入永久停滯的同時(shí)，這些在隆突區(qū)中受損的黑色素干細(xì)胞還會(huì)燃燒自己，完成最后一次分化使命，轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)成熟、不具備“干性”的普通黑色素細(xì)胞。隨后，機(jī)體的免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別并清除這些細(xì)胞，確保發(fā)生的基因損傷沒(méi)有任何機(jī)會(huì)被復(fù)制和遺傳下去，不留一絲后患。

圖注：輻射后的干細(xì)胞（綠色）在第6-8天會(huì)短暫分化，同時(shí)表達(dá)p21蛋白（紅色）并產(chǎn)生黑色素（箭頭所示），到了第15天便會(huì)從毛囊中完全消失

隨著上面一整套精密的自我保護(hù)程序走完，結(jié)果就是：干細(xì)胞儲(chǔ)備被徹底掏空，毛囊無(wú)法再生產(chǎn)出色素。恭喜你，為了“防A大業(yè)”，你成功喜提一頭飄逸的白發(fā)。

頭長(zhǎng)“小白”也是白

但如果遇到對(duì)手是致A性應(yīng)激的話（化學(xué)致A物DMBA、紫外線輻射UVB等），情況就變得棘手和復(fù)雜了。這類應(yīng)激源的陰險(xiǎn)之處在于，它們會(huì)繞開(kāi)上面所說(shuō)的防御系統(tǒng)，激活細(xì)胞里其他獨(dú)立的促增殖信號(hào)通路（例如花生四烯酸代謝通路），改變細(xì)胞命運(yùn)。

圖注：特定致A物（DMBA、UVB）通過(guò)抑制衰老通路，促使受損干細(xì)胞存活

這種信號(hào)沖突直接導(dǎo)致了功能上的拮抗，從而抑制了p53主導(dǎo)的這條抗衰通路的功能，攜帶DNA損傷的干細(xì)胞就可以繞過(guò)正常的清除程序，并在后續(xù)的自我更新中不斷累積更多的突變，最終形成A前病變，并有極高的風(fēng)險(xiǎn)演變?yōu)閻盒院谏亓觥?/strong>

一根白發(fā)，一顆黑色素瘤的萌芽。當(dāng)干細(xì)胞受損的那一刻，它就站在了命運(yùn)的岔路口。結(jié)局走向，全看細(xì)胞內(nèi)部p53主導(dǎo)的抗衰通路與異常促增殖通路之間的對(duì)抗。

微環(huán)境的愛(ài)，變成了傷害

雖然是細(xì)胞內(nèi)部的信號(hào)對(duì)抗，但點(diǎn)燃這場(chǎng)對(duì)抗的火星子，卻來(lái)自細(xì)胞的外部——干細(xì)胞所處的微環(huán)境。這是一個(gè)由周圍各種細(xì)胞和它們分泌的信號(hào)分子構(gòu)成的“小社區(qū)”，它們會(huì)不停地給干細(xì)胞下指令，告訴它們何時(shí)該休眠、分裂或分化。

圖注：干細(xì)胞會(huì)被小心翼翼地保存在由周圍各種細(xì)胞和它們分泌的信號(hào)分子構(gòu)成的微環(huán)境。微環(huán)境不斷地向干細(xì)胞發(fā)送指令，告訴它們何時(shí)該休眠、分裂或分化

其中，一種名為KIT配體（KITL）的關(guān)鍵因子， 主要負(fù)責(zé)維持黑色素干細(xì)胞的存活與功能穩(wěn)定。

圖注：與對(duì)照組相比，經(jīng)化學(xué)致A物DMBA處理后，毛囊中KITL的表達(dá)水平會(huì)被顯著上調(diào)

但正是這個(gè)維持穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵信號(hào) KITL，其水平的異常變化，成為了決定干細(xì)胞最終命運(yùn)：到底是走向p53主導(dǎo)的良性衰老，還是滑向A變的深淵？

圖注：致A物DMBA和UVB通過(guò)誘導(dǎo)微環(huán)境，使其在基因和蛋白水平均異常高表達(dá)關(guān)鍵信號(hào)因子KITL（綠）

研究表明，化學(xué)致A物會(huì)誘導(dǎo)微環(huán)境分泌遠(yuǎn)超正常水平的KITL，異常激活干細(xì)胞內(nèi)部的促增殖通路，直接拮抗并抑制p53通路，使得本應(yīng)被“衰老耦合分化”程序清除的受損干細(xì)胞得以存活，并被迫進(jìn)入了異常增殖的軌道！

圖注：DMBA拮抗輻射損傷的能力完全依賴于KITL信號(hào)（在KITL信號(hào)減弱的小鼠中，DMBA無(wú)法阻止毛發(fā)變白）

與致A物的作用路徑相反，這項(xiàng)研究還從另一個(gè)角度揭示了你的白發(fā)從何而來(lái)：隨著衰老，微環(huán)境自然分泌KITL的水平也開(kāi)始出現(xiàn)下降，使得其內(nèi)部促生存信號(hào)與p53防A信號(hào)之間的平衡向后者傾斜。

圖注：衰老會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞微環(huán)境中關(guān)鍵的促存活信號(hào)（如KITL）顯著減少

這些干細(xì)胞變得更加脆弱，此時(shí)哪怕只是輕微的日常生理壓力造成的DNA損傷，都更容易觸發(fā)它們的“衰老耦合分化”程序而被清除。今天清一個(gè)，明天清一個(gè)，日積月累下來(lái)，干細(xì)胞儲(chǔ)備庫(kù)逐漸耗竭，導(dǎo)致老年性白發(fā)的產(chǎn)生。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

綜上，來(lái)自KITL信號(hào)的雙重作用，讓我們必須重新審視當(dāng)前的護(hù)發(fā)與抗衰產(chǎn)業(yè)。目前市面上這么多高端護(hù)發(fā)產(chǎn)品或抗衰療法，都宣稱能激活干細(xì)胞、喚醒毛囊。其作用原理，往往是通過(guò)添加各種生長(zhǎng)因子，來(lái)模仿KITL這類信號(hào)分子的作用。

但現(xiàn)在……你也知道了，在某些情況下，這些我們花大價(jià)錢補(bǔ)充的過(guò)量生長(zhǎng)因子，反而可能成為促使細(xì)胞惡變的潛在“幫兇”。如果一個(gè)干細(xì)胞已經(jīng)攜帶了潛在的DNA損傷，再來(lái)個(gè)外來(lái)的強(qiáng)激活信號(hào)，這是否會(huì)抑制我們體內(nèi)的 p53 防A機(jī)制，為A癥的發(fā)生發(fā)展提供了適合的條件呢？

養(yǎng)過(guò)花草的都懂一個(gè)道理，你想讓它長(zhǎng)得好，關(guān)鍵是改善土壤、調(diào)節(jié)養(yǎng)分，而不是直接用激素去催熟它的種子。所以，一個(gè)更安全、更科學(xué)的抗衰策略，也應(yīng)該是轉(zhuǎn)向“維護(hù)與修復(fù)”，打理好微環(huán)境，干細(xì)胞才能做出最有利于整個(gè)機(jī)體的正確抉擇。