盤點5條王者管線，搞到一條都是掏著了

引言：在前幾天文章中（），胖貓的觀點是ITK抑制劑如果真能開發成功，或許具備超級大的市場潛力，與其說看到了BTK的影子，不如說是看到了一個one drug in pipeline的潛力，就是在某個治療領域內顛覆式創新的影子。

總覺得前面的文章意猶未盡，還有必要展開講講。

今天盤點下那些搞到一條都是掏著了的“王者管線”，希望對大家的立項和藥物開發尋找到好的“學習榜樣”。

文章有點長，歡迎點個關注不迷路，有空翻出來看

01

Keytruda（帕博利珠單抗）

Keytruda（帕博利珠單抗）是抗PD-1抗體，大名鼎鼎的藥王。

該藥已獲批用于26種不同適應癥，是這種開發戰略的最佳案例之一。

最初，Keytruda由Organon公司在2003年為自免疾病的PD-1激動劑時開發。

在發現了一種PD-1拮抗劑后，公司決定轉向癌癥領域，這一決定受到當時對CTLA-4抑制劑關注的影響。

他們開發了該抗體的人源化版本，并開始規劃臨床試驗。

但2007年，Organon被先靈葆雅（Schering-Plough）收購，而后者又在2009年被默克（Merck）收購。

兩次易手后，默克將帕博利珠單抗列入了對外授權名單。

2010年，百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上公布了其CTLA-4抑制劑Yervoy在難治性轉移性黑色素瘤中的三期臨床積極數據。

隨著這一消息的發布，及關于百時美施貴寶的另一款靶向PD-1的藥物Opdivo也顯示出良好效果的傳聞，默克最終決定不出售帕博利珠單抗，并于2011年啟動了首次臨床試驗。

這一時期，一些關鍵決策促成了Keytruda的巨大成功，其中一個重要原因是默克意識到自己在PD-1抑制劑的開發上比百時美施貴寶（BMS）落后了大約5年！

生物標志物的使用 —— 默克利用腫瘤中PD-L1的表達作為提高帕博利珠單抗成功率的方法。

雖然采用生物標志物會減少可覆蓋患者總數，并使處方變得更為復雜，默克仍選擇了這條路徑，以此彌補開發時間上的落后。

突破性療法認定 —— 2012年，美國FDA實施了突破性療法認定，這一政策增加了公司與監管機構的會面頻率。

默克抓住了這一監管變化的機會，為帕博利珠單抗申請并獲得了該認定。

一期臨床試驗的擴展 —— 當觀察到黑色素瘤患者對帕博利珠單抗有良好反應后，一期臨床試驗被擴大，納入了更多晚期黑色素瘤和肺癌患者。

最終，該試驗共招募了1000多名患者，成為有史以來規模最大的癌癥一期臨床試驗。

專注于黑色素瘤 —— 帕博利珠單抗最初在黑色素瘤領域的開發受到Yervoy在該適應癥初步成功的推動。

他們對晚期黑色素瘤患者的關注不僅是基于數據的考量，也源于默克希望避免可能拖慢臨床試驗進程的對照研究。

2014年，Keytruda獲美國FDA批準用于治療攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者。2015年，該藥被批準用于治療PD-L1表達的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。2016年，Keytruda獲得了復發性/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌以及轉移性NSCLC一線治療的批準。2017年，隨著微衛星不穩定性（MSI）被發現是Keytruda療效的標志，Keytruda在5個不同適應癥中獲批，包括首次基于共同生物標志物MSI的批準。2018年，該藥又獲得了6項新的適應癥批準，并在后續多年內持續影響著越來越多的癌癥患者。

02

Humira——阿達木單抗

Humira（阿達木單抗）是有史以來最暢銷的藥物，累計銷售額遠超1000億美元，治療患者超過一百萬人。

這是一種抗TNF（腫瘤壞死因子）單抗，可用于多種自免疾病的治療，包括類風濕性關節炎、克羅恩病和銀屑病等。

英國劍橋抗體技術公司（Cambridge Antibody Technology, CAT）在1990年代利用其噬菌體展示技術發現了后來成為Humira的這個藥物。

CAT由Greg Winter創立，他因發明噬菌體展示技術獲得了諾貝爾獎。

大約在1993年，CAT從克諾爾制藥公司（Knoll Pharmaceuticals，屬巴斯夫BASF）獲得資金，并在對方推動下開始開發抗TNF抗體。

兩年內就發現了一個藥物候選分子。

1998年，巴斯夫報告了該候選藥物用于治療類風濕關節炎（RA）的1期臨床（n=140）取得的積極數據。在II期臨床同樣取得積極結果后，2000年啟動了關鍵性III期試驗。

隨著臨床進展的順利，雅培制藥（Abbott Laboratories）于2000年以69億美元收購了巴斯夫制藥。Humira于2002年獲得FDA批準用于類風濕性關節炎。

到2003年底，該藥已用于超過5萬名患者。

盡管Humira是市場上第3款TNF-α抑制劑，但它擁有更好的給藥方案（每周一次 vs 每天一次）和更佳的耐受性，這些優勢推動了其迅速被市場接受。2006年，Humira獲得用于自我注射的注射筆（Humira Pen）批準，這些優勢進一步擴大。

憑借這一批準和機制廣泛的作用，雅培看到了將Humira應用于更多疾病的價值，包括克羅恩病、銀屑病、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎和幼年型類風濕關節炎。

隨著每一次新適應癥的獲批，銷售收入迅速增長，年銷售額很快突破10億美元，2010年更是超過了60億美元。2013年，雅培將藥品業務剝離成立了艾伯維（AbbVie）。

如今，Humira已占艾伯維銷售額的一半以上。

Humira的美國核心專利于2016年到期，但因為生物類似藥（仿制生物藥）的開發存在較高的進入壁壘以及外圍專利保護延續到2030年，這款藥物依然是銷售榜前列選手。

Humira能夠成為藥王的原因有很多：（1）選擇了TNF這樣一個對多種自身免疫疾病均有影響的靶點（2） 給藥方案優于競爭對手（3） 通過Humira Pen方便患者自我注射（4）投入長期臨床研究（長達八年），全面評估毒性和其他副作用——尤其是對于TNF抑制劑來說，副作用是關鍵考慮點，這類數據包即便在專利到期后也是Humira的一項重要優勢

這幾大因素幫助Humira建立了品牌壁壘，使其相較于生物類似藥及其他TNF抑制劑（如Remicade和Enbrel）持續占據領先地位，直至今日。

03

Avastin貝伐珠單抗

Avastin（貝伐珠單抗）是一種由基因泰克開發的抗VEGF-A抗體，被批準用于多種實體瘤治療，也被廣泛用于濕性年齡相關性黃斑變性（wet AMD）的非適應癥用藥。

2004年，Avastin首次獲得FDA批準用于治療轉移性結直腸癌。

2006年，該藥獲批用于晚期肺癌，2009年又獲批用于腎癌和膠質母細胞瘤。2014年，Avastin被批準用于轉移性宮頸癌，此后又獲得了另外5項適應癥的批準。2008年，Avastin獲批用于晚期HER2陰性乳腺癌，但由于隨后更多臨床數據顯示Avastin并未顯著優于標準治療，2011年該適應癥被撤回，從而引發了一定爭議。

1989年，在一次心血管疾病的研究項目中，Napoleone Ferrara及其在基因泰克的團隊，首次克隆出了血管內皮生長因子（VEGF），該因子是血管生成（即新血管生長）的關鍵。借助基因泰克“科學優先”的文化，這個團隊開始探索通過抑制血管生成的抗癌作用。既往研究發現血管生成與腫瘤生長密切相關。需要強調的是，基因泰克團隊將新技術（克隆和抗體）引入了解決“老問題”（血管生成）。1993年，團隊發現了一種可抑制VEGF、并在小鼠模型中減少腫瘤生長的抗體，隨后開發出了人源化版本，Avastin由此進入臨床試驗。

憑借廣泛的作用機制，基因泰克在多種癌癥領域開展了Avastin的臨床研究。2002年，該藥在三線乳腺癌的三期臨床試驗未達到主要終點。但在一項關鍵的三期轉移性結直腸癌臨床試驗（n=925）中，Avastin將患者的無進展生存期較標準治療延長了5個月。該藥于2004年獲批用于這一適應癥，距離VEGF首次被克隆已經過去了15年。基因泰克不斷探索通過抑制血管生成治療更多癌癥的可能性，推動了隨后十年內Avastin多項適應癥的獲批。

Avastin能夠成為one drug in pipeline，主要有兩個原因：

1. 依靠基于VEGF的廣泛作用機制，涉及多種實體瘤甚至眼科疾病。先行者優勢也極大幫助了基因泰克。

2. 利用新技術（如克隆和抗體）來解決老問題——即血管生成在腫瘤生長中的作用。

04

Advair——合理創新機制和慢病患者依從性

Advair是GSK開發的全球首個長效β2受體激動劑（LABA）與吸入性糖皮質激素（ICS）固定復方制劑，2000年獲FDA批準上市。

Advair的開發過程開創性地將兩種作用機制互補的藥物，以固定劑量復方形式應用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）領域。

這個開發過程的重大創新點在于——GSK在20世紀90年代末洞察到哮喘等慢病存在聯合治療更優的臨床需求，率先通過大規模國際多中心臨床試驗證實了復方治療可顯著降低急性發作風險和改善病人依從性。

Advair的成功上市，不僅成為吸入制劑領域里程碑式產品，也極大推動了“復方固定劑量”藥物研發模式在全球藥物開發中的應用。

對當前藥物開發者而言，Advair的經驗對我們有啟示的地方洞察未被滿足的臨床需求、根據疾病機制合理創新制劑組合，以及嚴密大量的循證醫學研究和患者依從性管理，是復方藥研發走向成功的核心路徑。

對于慢病管理尤其適用——單分子創新未必是唯一答案，精準組合和長期真實世界數據同樣是突圍關鍵。

05

Neupogen——聚焦惡性腫瘤化療所致粒細胞減少癥臨床剛需

Neupogen（非格司亭）由Amgen開發，是全球首款重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）類生物藥，最早于1991年獲批用于化療引起的中性粒細胞減少癥，后來又陸續獲批用于再生障礙性貧血、骨髓移植期間以及其他疾病。

在化療及其他癌癥治療過程中，患者免疫系統幾乎被摧毀，Neupogen能夠刺激免疫細胞生長，從而降低治療期間因感染導致的死亡率。在首次臨床試驗中，安進驗證了Neupogen的安全性及其顯著的中性粒細胞恢復效果，這也使其成為接受化療患者的標準治療之一。

它的成功不僅是安進成為世界生物藥巨頭的奠基石，也為早期項目資源有限的創新企業提供了寶貴經驗。專注一條產品管線，配合領先的基因重組技術和嚴謹的生產工藝開發，實現了藥物的突破性上市。這一過程顯示，明確的醫療需求導向、高技術壁壘創新、嚴密的臨床和工藝論證，是新藥項目成功立項到成果轉化的核心路徑。

06

總結

以上幾個“自成管線”的藥物實例，充分展示了“one drug in pipeline”策略能夠帶來的巨大患者影響力和臨床治療范式的顛覆，同時也展示了驚人的商業規模。

其驚人的“價值”在于一家巨型藥企就這么撐起來了，實現了階級躍遷，奠定了這些藥企在這個治療領域的話語權。

還有其他類似取得巨大成功的藥物！

比如BTK抑制劑Imbruvica和Opdivo、 來那度胺，Argenx的FcRN 靶向藥Efgartigimod ，都值得一提。

此外，在未來，如果能講這些策略應用于嚴重未被滿足臨床需求的神經退行性疾病、衰老和與年齡相關的疾病，以及呼吸系統疾病等領域，也蘊含著廣闊的機會。