江蘇
IL-36介紹
IL-36細胞因子家族在2000年左右被鑒定，其編碼基因位于染色體2q13位置，位于長約450 kb的IL-1基因簇內。
IL-36細胞因子屬IL-1超家族的亞家族，成員包括3個激動劑，IL-36α、IL-36β和IL-36γ，及起抑制功能的IL-36受體拮抗劑（IL-36Ra）和IL-38。
該家族細胞因子都以細胞因子前體的形式合成和分泌，在特定的環境下被體內的蛋白酶切割后，生成具有生物學活性的細胞因子。
全身許多組織和細胞都可以表達IL-36。
包括皮膚（如，角質形成細胞、內皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、朗格漢斯細胞和真皮成纖維細胞）、腦、關節和滑膜組織（如，類風濕性關節炎和骨關節炎患者的內皮細胞、漿細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、滑膜成纖維細胞）、肺和腸道（如，固有層內皮細胞、漿細胞、 巨噬細胞、樹突狀細胞、克羅恩病患者的腸上皮細胞）。
IL-36受體和信號通路
IL-36和其細胞因子類似，需要和其受體IL-36R結合從而發揮生物學功能。
IL-36R是IL-1受體家族成員，結構上由IL-1Rrp2（也稱IL-1RL2）亞基和輔助亞基IL-1RAcP（IL-1受體輔助蛋白）組成異二聚體。
該受體可結合三種不同激動劑IL-36α、IL-36β和IL-36γ，誘導炎性基因的表達，也可和受體拮抗劑IL-36Ra和IL-38結合，降低炎性細胞因子的表達。
IL-1Rrp2以單通道跨膜蛋白的形式定位于質膜上，結構上包含一個信號肽、一個胞外結構（ECD）、一個跨膜螺旋和一個胞內Toll/IL-1受體（TIR）結構。
IL-36激動細胞因子與IL-1Rrp2的ECD相互作用，隨后募集共受體IL-1RAcP，IL-1Rrp2和IL-1RAcP形成穩定的復合物，這使得兩種蛋白的 TIR結構域能相互作用。
隨后，IL-36信號傳導通過經典的MyD88–IRAK-TRAF–TAK–TAK–TAB途徑，導致MAP激酶和NF-κB路徑激活。
最終，IL-36和其受體結合后，傳導激活下游效應子蛋白以觸發促炎基因的轉錄。
另一方面，IL-36Ra與IL-36R的拮抗劑結合可抑制IL-1RAcP的募集，從而阻斷下游信號通路。
IL-36細胞因子家族內信號的平衡失調會導致不受控制的炎癥反應，因此該通路與許多炎癥性疾病有關。
IL-36通路的功能
正常生理狀態下，IL-36的生理功能在維持皮膚和腸中組織穩態中起重要作用。
IL-36R在免疫或上皮細胞上的激活可能是激活先天和適應性免疫的早期信號，作為炎癥反應的調節劑，其在微生物，細菌和病毒感染中可以起到非常重要的作用。
鑒于IL-36在調節炎癥中的重要性，多種炎癥疾病和其失調相關。
牛皮癬患者中，IL-36γ水平升高并降低了IL-36ra表達水平，IL-36R單抗在可以通過降低IL-36信號水平來改善牛皮癬患者預后。
在炎癥性腸病，克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）患者中均可以觀察到IL-36α和IL-36γ水平的升高，以及IL-36RA水平的減弱。
幾種炎癥性關節疾病，例如牛皮癬關節炎（PSA），類風濕關節炎（RA）和骨關節炎（OA），也觀察到了IL-36α的表達升高和IL-36RA的表達降低。
在幾種肺部疾病和肺部炎癥中也可以看到IL-36的作用。在哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，已經檢測到IL-36α/γ水平升高。
IL-36RA基因的功能喪失突變，導致一種遺傳的自身炎癥性疾病，稱為“IL-36RA缺乏癥”（DITRA）。
DITRA患者，IL-6RA的抑制功能缺乏，因此可以導致IL-36的信號通路不被抑制而過度激活，導致自免疾病的發病。
另外還在腎臟損傷及驗證疾病看到IL-36的作用。鑒于炎癥現被認為是癌癥的標志，因此IL-36也正在越來越多用于涉及多種癌癥類型的研究。
第一款IL-36R藥物
第一款靶向IL-36信號通路的藥物是勃林格殷格翰開發的Spesolimab（spesolimab-sbzo；SPEVIGO?）
這是一種人源化IgG1抗體藥物，可與IL-36R特異性結合從而阻斷IL-36信號通路，最后起到治療各種免疫介導的疾病的作用。
2022年9月，Spesolimab被FDA批準用于治療成人全身性膿皰性銀屑病（GPP）。
截至目前，Spesolimab依然是唯一獲批的IL-36R藥物，除了被美國FDA批準外，已經在全球50多個國家和地區獲批。
前幾天，該藥物的全球商業化權益已經被BI以9000萬歐首付款以及未披露的里程碑和分紅的形式轉讓給丹麥利奧制藥。
除了這款藥物外，目前全球還有很多靶向IL-36R的管線在持續推進，總體看下來貌似國內的公司還占據優勢。
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