創(chuàng)新藥10年變天

資本寒冬，一家上市Biotech也沒有掛掉。

18A生物科技七年之癢，70家公司（含摘B）仍然整整齊齊，一家沒少，即使市值最小的北海康成賬上現(xiàn)金僅剩1億元，但管理層認為2025年有足夠的營運資金，即使諾輝健康復(fù)牌暫時沒有進展，但離生死大限還有5個月。

中國創(chuàng)新藥處于少年時代，（在上市公司層面）有著足夠的容錯率和包容度，如同《百年孤獨》中初創(chuàng)的“馬孔多”，這里全是年輕人，沒有死亡，自然沒有墓地。

然而，站在中國創(chuàng)新藥10年節(jié)點之上，兩大蛻變還是發(fā)生了。

今非昔比，《創(chuàng)新藥供給側(cè)改革》（2021年7月）指出的內(nèi)卷和泡沫，如今都不再嚴重。

一是行業(yè)主要矛盾的蛻變，從同質(zhì)化競爭的內(nèi)部矛盾，轉(zhuǎn)為中國生物科技快速崛起與美國維持生物科技創(chuàng)新領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)地位之間的外部矛盾。

二是創(chuàng)新模式的蛻變，大部分Biotech轉(zhuǎn)向純粹的研發(fā)型企業(yè)，以BD為導(dǎo)向，以早研管線為重心，而且同靶點藥物爭取國內(nèi)前三，甚至全球前三。

01
超長續(xù)航模式

據(jù)青僑陽光，2024年港股18A生物科技的合計可持續(xù)業(yè)務(wù)營收達到598億元，同比增長48%，相比2019年的44.5億元增加超12倍，相比2021年的143億元增加3倍以上。預(yù)計2026年，18A合計可持續(xù)業(yè)務(wù)營收將接近或超過1000億元。

但這還不是最激動人心的預(yù)期差。

據(jù)Wind數(shù)據(jù)，2024年港股18A生物科技板塊，70%的企業(yè)研發(fā)費用為同比下降，而且研發(fā)費用超過5億元的僅有13家。在節(jié)衣縮食的情況下，研發(fā)管線卻出現(xiàn)大規(guī)模的迭代重塑，創(chuàng)新性和差異化前所未有。

這到底發(fā)生了什么？

據(jù)藥明生物披露的綜合項目現(xiàn)況圖，早期項目費用比后期項目低得多。本次財報季，大部分Biotech都推出更多NME（新分子實體），但財務(wù)狀況卻變得更好了。原因在于以BD為導(dǎo)向，用盡量少的錢，開發(fā)盡量多、盡量新的早研管線。

中國創(chuàng)新藥License out交易中，I期、II期臨床管線的數(shù)量占比從2019年的17%升至2024年的46%。原因在于早研管線創(chuàng)新成色更足，有FIC、BIC潛力，在部分領(lǐng)域相比MNC具備技術(shù)優(yōu)勢，而且物美價廉。

今年BD標(biāo)的臨床階段更加前置。和鉑醫(yī)藥BD的臨床前分子沒有公布靶點，與阿斯利康的合作是5年+5年，這可以理解為賣方市場，只要有好的分子出來，立即被MNC優(yōu)先搶購。達成重磅BD交易的樂普生物ADC藥物MRG007、映恩生物雙抗ADC藥物DB-1418/AVZO-1418、先為達生物口服胰淀素受體激動劑和皮下注射胰淀素受體激動劑均為臨床前分子。

遙想當(dāng)年，初代Biotech辛辛苦苦把臨床全流程做完，最后還要自己下場商業(yè)化，結(jié)果藥物在整個生命周期的銷售額可能都無法收回研發(fā)成本，少數(shù)明星藥企的錢就是這樣燒掉的。

現(xiàn)在甚至都不需要把管線推進到臨床，即有可能賣給海外，只要首付款超1億美元，又可以續(xù)航3年左右。在3年期間，再找到一個BIC/FIC分子，并找到買家不是很難。原先有上市產(chǎn)品的Biotech壓力更小，不用過于在意支付環(huán)境和銷售峰值，銷售額甚至都不用覆蓋研發(fā)開支，只需要覆蓋SG&A費用（銷售、一般和行政費用），即使只有小額BD，也較容易做到現(xiàn)金流收支平衡。

這是早研管線+BD的生態(tài)平衡，原先被認為九死一生的Biotech，找到生存之道，由此獲得超長續(xù)航模式。這種短平快的打法，并非研發(fā)型Biotech專有，也是恒瑞醫(yī)藥、信達生物此類追求效率的綜合型藥企最擅長的，BIC/FIC早研管線噴薄而出，為BD提供無盡的種子。

今年以來的創(chuàng)新藥牛市，正是對這種整體改善作出的熱烈反應(yīng)（支付環(huán)境改善也是重要因素）。

據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，2025Q1，中國創(chuàng)新藥license-out交易已有41起，總金額369.29億美元，僅3個月已接近2023年全年水平，已超過2024H1交易總額。2025Q1，中國創(chuàng)新藥license-out首付款總額近9億美元，已超過一級市場同期融資總額。據(jù)醫(yī)藥魔方InvestGo數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，2025Q1，國內(nèi)一級市場共有48起融資事件，總額50.65億元。

BD也是一種市場化調(diào)節(jié)手段，讓中國創(chuàng)新藥少走許多年的彎路。

美國Biotech專注于一個核心產(chǎn)品，或者一種前沿技術(shù)；跨國藥企會主動避免在同靶點藥物上扎堆，主流競爭格局為3家左右。在國內(nèi)，這一切曾經(jīng)是完全顛倒的。

混亂提前結(jié)束了。

少數(shù)Biopharma能夠把平臺型、全鏈條架構(gòu)走通，有各種難以復(fù)現(xiàn)的因素，大部分Biotech選擇輕量化、研發(fā)型之路，以BD兌現(xiàn)商業(yè)價值，反而可以走出死亡螺旋。管線全球前三，BD概率更高，這也倒逼中國創(chuàng)新藥企進行原始創(chuàng)新。

今后最尷尬的事情是，平庸管線BD不出去，爛在手里。

02
前沿爆發(fā)方向

落后者擠作一團，領(lǐng)先者海闊天空。

在國內(nèi)各大新興產(chǎn)業(yè)中，生物科技真正具備世界領(lǐng)先水平，分子設(shè)計方面，特別是工程抗體（ADC、多抗）設(shè)計已經(jīng)不輸于海外MNC和Biotech。4月15日，復(fù)宏漢霖全球研發(fā)日展示更安全有效的TCE三特異性抗體平臺，其通過精妙的分子設(shè)計，達到持久的特異的T細胞激活效應(yīng)、低T細胞浸潤下更優(yōu)的藥效，同時得到更大的安全窗口、更低的CRS（細胞因子風(fēng)暴），解決目前TCE臨床上很大的問題。確保安全性后，產(chǎn)品才有望上一線，從而成為爆款。

每一天都是嶄新的，國內(nèi)創(chuàng)新藥企在擅長的工程抗體領(lǐng)域，將有更多創(chuàng)造性的排練組合，在下一代新型藥物上也將勇闖無人區(qū)，。

雙載荷ADC

雙載荷（雙毒素）ADC通過在一種抗體上偶聯(lián)兩種不同載荷或同一載荷的兩種不同Linker，靈活調(diào)整藥抗比（DAR）值，提高ADC活性，并降低耐藥性發(fā)生率，實現(xiàn)耐藥性克服和多機制協(xié)同的目標(biāo)。

雙載荷ADC仍面臨諸多挑戰(zhàn)，涉及如何靈活調(diào)整兩個有效載荷的比例和DAR值、如何選擇合適的偶聯(lián)技術(shù)、如何解決分子均一性差以及工藝問題。

康弘藥業(yè)KH815是靶向TROP2的雙載荷ADC新藥，兩種payload分別為TOP1i和RAN POL2i，同時抑制RAN合成并誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂，具有較高的人體抗腫瘤應(yīng)答率，且對單喜樹堿類ADC耐藥患者具有治療潛力。

信達生物雙載荷ADC IBI3020于4月17日獲批IND，基于差異化的下一代連接子-載荷技術(shù)平臺研發(fā)，可特異性結(jié)合CEACAM5靶點，已在Dxd耐藥腫瘤模型中顯示療效，擬用于治療腸癌和非鱗狀非小細胞肺癌等實體瘤。

康寧杰瑞走得更遠，開發(fā)出雙抗雙毒素ADC，即EGFR/HER3雙毒素ADC新藥JSKN021，分別通過可切割接頭與Fc上的聚糖，等比例偶聯(lián)拓撲異構(gòu)酶抑制劑毒素T01（Alphatecan）和微管抑制劑毒素MMAE，DAR值為6（4+2），其在多個CDX模型中，顯示出比單有效載荷ADC更強的腫瘤抑制效果。

宜聯(lián)生物雙毒素ADC特點包括自主開發(fā)的三肽TMALIN連接子、五種不同的毒素，以及兩種偶聯(lián)方式。DAR值方面，拓撲異構(gòu)酶抑制劑TMALIN-YL0014（C24）的DAR值為8，而微管抑制劑的DAR值則在1-3之間。

藥明合聯(lián)是雙載荷ADC大戶，已經(jīng)儲備超過20個雙載荷ADC分子。

RDC

放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）商業(yè)邏輯得到驗證，2024年兩款RDC（Pluvicto、Lutathera）合計為諾華帶來21.16億美元收入。

基于相似性，RDC將復(fù)制ADC的成功路徑。據(jù)平安證券，ADC是一種體內(nèi)精準(zhǔn)化療手段，而RDC是體內(nèi)精準(zhǔn)放療手段；ADC由靶向配體、連接子、細胞毒性載荷三部分構(gòu)成，而RDC結(jié)構(gòu)為靶向配體、連接臂及螯合劑（作用與連接子類似）、放射性核素三部分構(gòu)成；ADC、RDC適應(yīng)癥布局和迭代升級路徑類似，都是從末線適應(yīng)癥做起，通過迭代和聯(lián)用向前線推進；與ADC相比，RDC具有“所見即所治”的診療一體化優(yōu)勢，以及物理殺傷帶來的不易耐藥的優(yōu)勢。

2024年新型核藥合計市值約40-50億美元，約相當(dāng)于ADC 2021年水平，正處于大爆發(fā)的前夜。

截至2025年3月國內(nèi)核藥在NDA階段共3個品種，分別是諾華的PSMA診斷藥和治療藥，以及百洋醫(yī)藥（瑞迪奧）的锝[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇雙環(huán)RGD肽。國內(nèi)在新核素和新靶點上布局領(lǐng)先的企業(yè)，還包括東誠藥業(yè)、遠大醫(yī)藥、中國同輻、恒瑞醫(yī)藥、云南白藥、科倫博泰。

大環(huán)肽

大環(huán)肽(macrocyclic peptides)是一種新興分子類型，尺寸介于小分子與生物藥之間，其巨大潛力在于，一是能夠靶向傳統(tǒng)小分子藥物難以結(jié)合的PPI（蛋白質(zhì)相互作用），二是能夠為通常由生物藥治療的靶點提供口服劑型。

現(xiàn)有上市藥物僅能有效作用于少數(shù)與疾病相關(guān)的靶標(biāo)。這主要是因為大多數(shù)靶蛋白缺乏明確的結(jié)合口袋，使得小分子藥物難以與之結(jié)合，同時許多與疾病相關(guān)蛋白位于細胞內(nèi)部，而細胞膜的屏障作用阻止大分子藥物（如抗體）進入細胞內(nèi)部。

大環(huán)肽因其顯著的生物活性，展現(xiàn)出卓越的靶向性和與靶蛋白的結(jié)合能力，尤其在抗腫瘤方面，大環(huán)肽有可能通過被動擴散穿過細胞膜，能夠針對那些“不可成藥”的蛋白提供新的治療選擇。環(huán)肽具有口服遞送的潛質(zhì)，生物穩(wěn)定性較高，可以抵抗外切酶的降解作用。環(huán)肽在不同的極性環(huán)境中可以采取不同的空間結(jié)構(gòu)，幫助環(huán)肽在穿越細胞膜的過程中，在細胞膜極性頭部（polar headgroup）和非極性尾部（unpolar tail）中，采取不同的結(jié)構(gòu)和排列方向，有利于環(huán)肽分子穿越消化道上皮細胞而進入系統(tǒng)循環(huán)，相對于直鏈肽，其口服生物利用度顯著增加。

所以，默沙東對大環(huán)肽寵愛有加，稱其為金發(fā)姑娘，在研的口服大環(huán)肽MK-0616已推至臨床III期，作用機制與可注射PCSK9抑制劑相同，但口服劑型在慢病治療中具備突出的成本和依從性優(yōu)勢。BMS推出第二代大環(huán)肽PD-L1，采用脂肪酸修飾策略，使分子能夠與血清白蛋白可逆結(jié)合，從而顯著延長體內(nèi)循環(huán)時間，這一技術(shù)路線與已獲批的GLP-1減肥藥物類似。

藥明康德?lián)碛谐墒斓拇蟓h(huán)肽技術(shù)，2023年與Unnatural product共同通過高效的大環(huán)肽DEL篩選方式順利找到新型MDM2抑制劑。2024年1月，默沙東與Unnatural Products達成2.2億美元交易，利用其技術(shù)來開發(fā)大環(huán)肽候選藥物。

口服大環(huán)肽Biotech元思生肽今年3月與阿斯利康達成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)針對慢病（自免、代謝）的全球首創(chuàng)大環(huán)肽類藥物。阿斯利康將支付7500萬美元首付款及近期里程碑付款、總計可達34億美元的研發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，獲得元思生肽智能化高通量大環(huán)肽藥物研發(fā)平臺使用權(quán)。

大環(huán)肽分子的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化和合成具有較高技術(shù)壁壘，國內(nèi)玩家稀缺，但這是暫時的。

創(chuàng)新藥10年歷史反復(fù)驗證，當(dāng)每一個潛力巨大的技術(shù)方向，跨過成藥或產(chǎn)業(yè)化臨界點時，中國Biotech都會成為最重要的參與者。

隨著原始創(chuàng)新能力的積累，下一個十年，中國Biotech將逐步成為引領(lǐng)者。