CAR-T如何變白菜價？

一種可治愈癌癥的貴族療法，終將平民化。

目前獲批上市的CAR-T均為自體CAR-T，天下苦天價久矣，其實，通用型CAR-T（uCAR T）是一種完美的解決方案，可將生產(chǎn)成本降低約90%，制備周期從3周左右縮短至立等可取。

欲戴王冠先承其重。2022年5月，明星公司Caribou通用型CAR-T療法CB-010在Ⅰ期臨床試驗中一鳴驚人，總緩解率達到100%，但歡呼聲尚未消失，后續(xù)研究中6名受試者有3名復(fù)發(fā)。對比BCMA CAR-T在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床數(shù)據(jù)，Allogene通用型CAR-T療法ALLO-715中位緩解持續(xù)時間為8.3個月（3.2X108劑量組），而自體CAR-T療法CARVYKTI（傳奇生物）、Zevor–cel（科濟藥業(yè)）中位緩解持續(xù)時間分別為21.8個月、26.0個月。

療效持久性是通用型CAR-T需跨過的坎。當(dāng)外源的通用型CAR-T細胞輸注至患者體內(nèi)時，會引起宿主抗移植物反應(yīng)（HvGR），導(dǎo)致通用型CAR-T細胞被免疫系統(tǒng)排異。

11月5日，2024 ASH年會摘要公布，科濟藥業(yè)靶向BCMA的通用型CAR-T CT0590首次人體I期試驗數(shù)據(jù)顯示，共入組5例受試者，中位隨訪時間為16.6個月，3例達到客觀緩解，1例達到未確認的客觀緩解（因為Covid-19的原因，無法及時再評估），其中2例達到嚴格的完全緩解（sCR）。在2例達到sCR的受試者中，1例復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者在數(shù)據(jù)截止日期時的療效持續(xù)時間（DoR）超過23個月(仍在持續(xù)緩解中，已經(jīng)達到自體BCMA CAR-T相當(dāng)?shù)木徑獬掷m(xù)時間）， 1例復(fù)發(fā)難治的原發(fā)的漿細胞白血病（pPCL）患者DoR為20個月。其PCL的療效遠超既往報道的自體BCMA CAR-T對PCL的療效（既往報道的自體BCMA CAR-T治療PCL，其患者療效持續(xù)時間均小于10個月）。

這不僅意味著CT0590初步體現(xiàn)出療效的持久性，而且很可能是公開文獻數(shù)據(jù)中首次通用型CAR-T治療血液瘤在療效持久性上與自體CAR-T相當(dāng)。

曙光終于照進現(xiàn)實。

01

攔路虎

自體CAR-T是一種高端定制療法，醫(yī)生需要從患者體內(nèi)獲取T細胞，在體外通過基因工程在T細胞表面表達針對癌癥抗原的嵌合抗原受體（CAR），然后將增殖后的細胞輸回患者體內(nèi)，制備周期長達3周左右，存在生產(chǎn)難度大、成本高、患者等待時間長的問題，限制大規(guī)模的臨床使用。

部分患者可能由于自身免疫抑制或放化療影響，導(dǎo)致自體T細胞耗竭、衰老并發(fā)生功能缺陷，最終將影響擴增的CAR-T細胞質(zhì)量，或無法成功制備，或影響臨床療效；有的患者還因為疾病快速進展，等不到自體CAR-T細胞生產(chǎn)制備完成，導(dǎo)致不能從這一突破性技術(shù)中獲益。比如在CARVYKTI的CARTITUDE-1臨床試驗中，總?cè)虢M人數(shù)113，實際符合放行標(biāo)準(zhǔn)的CARVYKTI輸注的人數(shù)只有80人，占總?cè)虢M人數(shù)的71%。

此外，為了等待自體CAR-T生產(chǎn)，大量的患者還需要接受橋接治療，在CARTITUDE-1試驗中有75%的患者接受了橋接治療。

其它產(chǎn)品也存在類似情況，比如根據(jù)Kymriah的產(chǎn)品說明書，對患有復(fù)發(fā)/難治B細胞前體急性淋巴細胞白血病的兒童和年輕人的開放標(biāo)簽、多中心單臂試驗（ELIANA，NCT02435849），共入組了 88 名患者，只有 68 名患者（77%）最終接受治療。

通用型CAR-T可破解所有這些痛點。

使用來自健康志愿者的T細胞來生產(chǎn)CAR-T細胞，通用型CAR-T頭部公司Allogene表示，從一名健康供體中獲得的細胞可以制成治療100名癌癥患者的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。

能夠通過工業(yè)化生產(chǎn)和規(guī)模化制造工藝，來降低生產(chǎn)成本，并且可以生產(chǎn)成批冷凍保存的CAR-T細胞，患者無需配型，即時使用，因此又稱為現(xiàn)貨型CAR-T。

據(jù)藥融咨詢，通用型CAR-T可將耗材總成本從6萬美元降為2000美元，將QC費用從3萬美元降為1000美元，從而將生產(chǎn)成本從自體CAR-T的95780美元降低至4460美元。

但是，通用型CAR-T落地商用，尚需解決療效持久度不佳的攔路虎。

據(jù)華創(chuàng)新藥，通用型CAR-T作為外源細胞，與患者的免疫系統(tǒng)之間存在嚴重的排異反應(yīng)，這種免疫識別由T細胞表面表達的T細胞受體（TCR）和1型組織相容性復(fù)合體（MHC-I或HLA-I）的相互作用介導(dǎo)。

MHC-I表達在人體所有細胞表面，T細胞通過識別MHCI來判斷細胞是否“異己”。當(dāng)外源的通用型CAR-T細胞輸注至患者體內(nèi)時，通用型CAR-T上的TCR會識別患者MHC-I，攻擊患者正常組織，從而引發(fā)移植物抗宿主病（GvHD）。同樣，患者體內(nèi)的T細胞也會識別通用型CAR-T細胞上的HLA-I，引起宿主抗移植物反應(yīng)（HvGR），阻礙通用型CAR-T細胞體內(nèi)擴增，療效較差。

據(jù)Nature Reviews Clinical Oncology一篇報道，通用型CAR-T在受試者體內(nèi)的擴增峰值（Cmax)往往顯著低于自體CAR-T，其存續(xù)時間也往往更短，自體CAR-T輸注后，中位存活時間為168天，接受通用型CAR-T的21例受試者，有3例在42天后可測的，只有1例在120天后體內(nèi)仍有通用型CAR-T。

通用型CAR-T頭部企業(yè)Caribou、 Allogene、CRISPR和Precision都被擴增或療效持久性問題打擊過。

以Allogene的通用型BCMA CAR-T ALLO-715為例，其3.2X108劑量組的24個患者的CAR-T中位峰值只有6419拷貝/ug gDNA，顯著低于自體BCMA CAR-T產(chǎn)品CARVYKTI的47806拷貝/ug gDNA和Zevor-cel（賽愷澤）的202543拷貝/ug gDNA。

02

突破點

如何比較徹底地解決HvGR問題，是通用型CAR-T能否成功的關(guān)鍵。

科濟藥業(yè)THANK-uCAR：解決HvGR問題的差異化通用型CAR-T技術(shù)

科濟藥業(yè)在TRAC和B2M基因敲除（HLA-I缺陷）的通用型CAR-T細胞上共表達了一種識別NK細胞表面蛋白-NKG2A的CAR，以阻斷宿主NK細胞的攻擊，同時敲除NKG2A，進一步增強CAR-T細胞療效，這就是THANK（Target to Hinder the Attack of NK cell）-uCAR 技術(shù)。數(shù)據(jù)表明，在NK細胞存在的情況下，THANK-uCAR?T細胞比TRAC/B2M雙敲除通用型T細胞能更好地存活和擴增。

CT0590是一種靶向BCMA和NKG2A的通用型CAR-T，對TRAC/B2M/NKG2A的三重敲除，使其能夠避免GvHD和HvGR。臨床前研究表明，在NK細胞存在的情況下，NKG2A-CAR的表達促進了CT0590的擴增、持久性及療效。

在CT0590首次人體I期研究中，共有5例患者入組(4例RRMM患者和1例復(fù)發(fā)難治的原發(fā)性漿細胞白血病pPCL患者)，平均年齡54歲，平均接受過3線治療。

中位隨訪時間為16.6個月，3例受試者有響應(yīng)，2例受試者達到嚴格意義上的完全緩解(sCR)和1名受試者獲得部分緩解（PR）。2例獲得 sCR的受試者中，1例RRMM 受試者在數(shù)據(jù)截止日期時DoR超過23個月，1例pPCL受試者的DoR為20個月。除了這三例達到客觀緩解的患者外，另一例受試者在第二次輸注后達到PR，但由于COVID-19 而未獲得確證。在2例sCR受試者中，CAR-T細胞擴增峰值超過280000 copies/ug gDNA，顯著高于ALLO-715，與自體BCMA CAR-T相當(dāng)。

初步結(jié)果表明，科濟藥業(yè)通用型CAR-T療法具有可控的安全性，同時具有和自體CAR-T相當(dāng)，甚至更好的療效持久性。這種療效持久性除了可能是因為THNAK-uCAR針對T細胞和NK細胞免疫排異的設(shè)計，也可能部分源于該設(shè)計同時敲除了NKG2A，而敲除NKG2A被認為是增強免疫細胞療效的手段。早期研究樣本量較少，科濟藥業(yè)正在進行更多的臨床試驗，不僅僅是多發(fā)性骨髓瘤，據(jù)悉，科濟也將于近期啟動針對急性髓系白血病和淋巴瘤等通用型CAR-T的臨床試驗。

當(dāng)前CAR-T有三大發(fā)展方向，一是通用型CAR-T技術(shù)，二是在實體瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，三是開辟自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病等慢病戰(zhàn)場。

通用型CAR-T集三個方向于一身。uCAR T開發(fā)先驅(qū)Allogene靶向CD70的ALLO-316有望打通血液瘤與實體瘤之間的治療邊界，成為首款跨界uCAR T療法，并且公司與張鋒公司達成合作，開發(fā)自免通用型CAR-T。

慢病對治療負擔(dān)更為敏感，通用型CAR-T具有成本優(yōu)勢，不僅如此，通用型CAR-T是細胞療法從天價變白菜價的必由之路，真正使貴族藥能夠像傳統(tǒng)藥物一樣飛入尋常百姓家。

近千億美元市場空間將被釋放出來。據(jù)Precedence Research數(shù)據(jù)，全球CAR-T細胞治療市場在2022年達到38.27億美元，預(yù)計到2032年達到885.28億美元，年復(fù)合增長率為29.8%。

以科濟藥業(yè)為代表的國產(chǎn)CAR-T廠家在技術(shù)上不斷的突破，將讓這一天早日到來。